Модели рака кожи на животных для изучения онкогенеза

Используя знания о наследственных синдромах, сопровождающихся развитием рака у человека, были созданы генетические модели на животных, при помощи которых в проспективном экспериментальном анализе была подтверждена стимулирующая роль отдельных генов в формировании у человека склонности к развитию рака. Создание этих моделей также способствовало улучшению понимания взаимодействия генов и окружающей среды благодаря возможности исследования влияния химических канцерогенов на развитие опухоли при генетических нарушениях.

Открытие инактивирующих мутаций РТСН1 и активирующих мутаций сглаженного гомолога при базальноклеточном раке кожи (БРК) позволило создать несколько моделей на мышах для исследования роли нарушения передачи сигналов по Hh-пути при базалиоме. Избыточная экспрессия SHH или активированной сигнальной молекулы Hh-пути SMO (M2SMO) в кератиноцитах кожи мышей приводит к формированию пролифератов по типу базальных клеток или фолликулярных гамартом. Повышенная экспрессия SHH в кератиноцитах человека, пересаженных мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, также приводила к образований очагов поражения, сходных с базалиомой.

У мышей с гетерозиготным повреждением гена РТСН1 после УФ- или ионизирующего облучения выявляется сходство с синдромом базальноклеточного невуса, включая микроскопические опухоли из волосяного фолликула и различные макроскопические опухоли кожи, включая базалиомы. При воздействии на кератиноциты мышей транскрипционных факторов GLI1 или GLI2, которые являются ядерными эффекторами сигнального Hh-пути, развиваются множественные опухоли кожи.

У GLI1-мышей обнаруживается ряд опухолей из фолликулов с относительно небольшим количеством базалиом, тогда как у GLI2-мышей развиваются только базалиомы. Интересно, что при прекращении экспрессии GLI2 у мышей с отключенным геном, базалиомы регрессировали, но оставались в виде резидуальных опухолевых клеток, из которых как минимум несколько могли формировать растущие опухоли при реактивации сигнального Hh-пути. Все вместе эти данные надежно доказывают, что конституциональный сигнальный Hh-путь играет ключевую роль в развитии базалиомы и может быть достаточным для формирования этой опухоли.

Многостадийная индукция ПРК кожи и отсутствие врожденных синдромов, при которых специфически передается исключительно высокая восприимчивость к развитию этого заболевания, усложнило выделение специфических генетических локусов, вовлеченных в индукцию ПРК. Тем не менее анализ генетических дефектов при ПРК человека был сфокусирован на таких специфических мишенях, как гены репарации ДНК, RAS, p53, p16(INK4A) и сигнальный путь от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Значительный прогресс был достигнут при определении сигнальных путей, способных запускать развитие НМРК, с использованием пересаженной на мышь с иммунодефицитом реконструированной кожи человека, содержащей генетически измененные первичные кератиноциты на архитектурно интактной дерме.

При использовании этой мощной системы для моделирования человеческого рака кожи у мышей было показано, что коэкспрессия онкогенного Ras и либо циклин-зависимой киназы-4 (Cdk4), либо ингибитора ядерного фактора кВ, I-кВ, в человеческих кератиноцитах быстро приводит к инвазивному росту ПРК в реконструированных трансплантатах кожи.

Были созданы модели дефицита ХРА, ХРС и ХРЕ, все из которых продемонстрировали чувствительность к УФО и способствовали развитию ПРК после УФО или экспозиции химического канцерогена. Также изучается склонность к развитию рака у ряда других мутантных мышей с дефицитом репарации ДНК, при этом возможно открытие механизмов развития новых клинических синдромов. Мутантные мыши с измененным геном Ras позволили выявить важную информацию, касающуюся роли сигнального пути в стимуляции определенных стадий плоскоклеточного рака кожи (ПРК). Гетерозиготные мутации, активирующие ген Ras, достаточны для индукции доброкачественной плоскоклеточной папилломы, предшественника ПРК, при этом образование химически индуцированных опухолей у мышей с генетической делецией в аллеле H-ras значительно уменьшено.

Гомозиготность мутантного гена ras ассоциирована с трансформацией в плоскоклеточный рак кожи (ПРК), это свидетельствует о том, что высокая пенетрантность пути Ras может подключать дополнительные изменения, требующиеся для прогрессии. Трансгенное направленное изменение онкогенного Ras в супрабазальном эпидермисе приводит к формированию окончательно доброкачественных опухолей, тогда как мозаичное направленное изменение базальных клеток или наружного слоя эпителиального влагалища корня волоса активирует прогрессию в ПРК. Эти данные указывают на тот факт, что тип клетки-мишени, в которой развивается ранняя мутация, может определять фенотип опухоли. Хотя гетерозиготная инактивация р53 выявляется на ранних стадиях ПРК у человека, деления р53 у мышей усиливает злокачественную прогрессию, но не увеличивает образование доброкачественной опухоли. Эта ситуация может быть аналогичной частой потере гетерозиготности, наблюдаемой в локусе р53 на более поздних стадиях развития ПРК человека.

Особый интерес для развития опухоли у человека представляет следующее частое наблюдение: двойная гетерозиготность по делеции р53 и другие фенотипы, склоные к развитию рака (такие как дефицит репарации ДНК), еще больше сенсибилизируют кожу мышей к индукции опухоли УФО или химическими канцерогенами. Мыши с генетически предопределенными дефектами локуса p16lnk4a или его нисходящего регуляторного каскада, влияющего на Cdk4, чувствительны к индукции как плоскоклеточной опухоли, так и меланомы после обработки химическими канцерогенами, что согласуется с дефектами этого сигнального пути, выявляемыми при меланоме и немеланомном раке кожи у человека. Наглядные модели исследований на мышах подтвердили значение Braf-мутаций в сочетании с изменениями в Pten-супрессоре опухолей для развития метастатической меланомы у мышей.

Гены-супрессоры в онкогенезе рака кожи человека

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

Оглавление темы "Канцерогенез рака кожи.":
  1. Канцерогенез рака кожи. Факторы риска рака кожи
  2. Повреждение ДНК кожи и ее репарация. Гены репарации ДНК
  3. Регуляция клеточных реакций на повреждение ДНК
  4. Симптомы нестабильности генома и диагностика нарушения репарации ДНК
  5. Химический канцерогенез рака кожи. Окружающая среда как причина рака
  6. Онкогены, гены-супрессоры роста опухоли и наследственные причины рака
  7. Модели рака кожи на животных для изучения онкогенеза
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.