Активация и связывание антигена В-лимфоцитами

Активация В-лимфоцитов и функция антител:

- В то время как рецептор В-клетки (поверхностное антитело) связывает антиген, второй сигнал, возникающий при взаимодействии C3d с рецептором комплемента 2, значительно усиливает активацию В-клеток.

- Ответ В-лимфоцитов на белковые антигены обычно происходит при участии Т-хелперов, что приводит к переключению синтезируемого класса антител и усилению аффинности. Активированные В-клетки могут превратиться в короткоживущие плазмоциты, В-клетки памяти или долгоживущие плазмоциты. Последние мигрируют в костный мозг, где они способны находиться неопределенно долго и являются основным источником циркулирующих антиген-специфических антител.

- В-клеточный ответ на белковые антигены, как правило, осуществляется при помощи Т-клеток, в результате чего происходит переключение классов антител и созревание аффинности.

- К эффекторным функциям антител относятся нейтрализация антигена, активация комплемента, активация клеток, фагоцитоз и антитело-зависимая клеточно-опосредуемая цитотоксичность. Большинство этих функций выполняется посредством связывания иммуноглобулина с Fc-рецептором, содержащим мотив активации на основе тирозина иммунорецептора.

- Отрицательный сигнал В-клеткам осуществляется путем связывания IgG с Fc- рецептором В-клетки, содержащим мотив активации на основе тирозина иммунорецептора. Избыточное количество IgG, связывающегося с Fc-рецептором, указывает на то, что антиген успешно элиминирован и необходимость в дальнейшем иммунном ответе отсутствует.

Связывание антигена В-лимфоцитами. В-клетки способны распознавать множество различных молекул, включая белки, липиды и нуклеиновые кислоты. Часть макромолекулы, распознаваемая антителом, называется эпитопом или детерминантом. В-клетками распознаются как линейные эпитопы (эпитопы, образуемые несколькими соседними аминокислотами), так в большинстве случаев и конформационные эпитопы (эпитопы, возникающие в результате складывания макромолекулы).

В отличие от В-клеток, возможности Т-клеточных ответов практически полностью сводятся лишь к распознаванию линейных эпитопов пептидов.

Макромолекулы, в частности большие белки, могут содержать несколько различных эпитопов, и гуморальный ответ на макромолекулу, как правило, включает множество разнообразных антител. При этом, несмотря на то, что каждое отдельное антитело является специфичным по отношению к конкретной конфигурации эпитопа, определенные сходства между эпитопами могут привести к тому, что антитело к эпитопу одной конкретной молекулы оказывается способным связать также и эпитоп другой макромолекулы.

Это явление, называемое перекрестной реактивностью, как представляется, имеет большое значение для генеза аутоиммунных ответов антител.

Макромолекулы со множеством идентичных эпитопов подразделяются на поливалентные и мультивалентные. Антитела к таким макромолекулам или их скоплениям образуют комплексы с антигеном. Подобные комплексы называют иммунными комплексами. При определенной концентрации антител и антигена (концентрация, называемая зоной эквивалентности) образуется обширная сеть, состоящая из связанных антигенов и антител. В случае если концентрация антител или антигена оказывается выше или ниже зоны эквивалентности, формируются комплексы гораздо меньшего размера.

Иммунные комплексы, образующиеся в крови или тканях, могут инициировать воспалительный ответ и явиться причиной заболевания. При перекрестной активации рецепторов зрелых В-клеток антигеном, группа этих рецепторов инициирует сигнал, который опосредован Igα и Igβ. Каскад сигналов, включающий фосфорилирование тирозинкиназ, в том числе Lyn, Fyn, Btk и Syk, в конечном итоге приводит к экспрессии генов, участвующих в активации В-клеток.

Активации В-клеток способствуют также вторичные сигналы, один из которых передается белком комплемента C3d. Фрагмент комплемента C3d образуется в результате любого из возможных путей активации комплемента. Поверхность В-клетки содержит комплекс ко-рецепторов, состоящий из рецептора комплемента 2 (CR2), а также CD19 и CD81. Одновременное связывание на поверхности В-клетки антигена антителом и фрагмента C3d рецептором CR2 приводит к значительному усилению активации В-клеток. Активация В-клеток может также происходить при участии Toll-подобных рецепторов, которые распознают специфические продукты жизнедеятельности микроорганизмов.

Структура молекулы иммуноглобулина G
Схема молекулы иммуноглобулина G (IgG).

Последующий ответ на антиген часто являет собой комплекс взаимодействий между В и Т-клетками, что определяет точную настройку иммунного ответа. Распознавание антигена В- и Т-клетками ведет к увеличению экспрессии поверхностных белков, а также цитокинов, которые повышают способность клеток к миграции и продуктивному взаимодействию друг с другом. Т-лимфоциты, распознающие комплексы пептидов с ГКГ класса II на дендритных клетках, получают первичный сигнал от комплекса и вторичный сигнал в результате костимулирующего взаимодействия — связывания В7-1 и В7-2 на дендритных клетках с CD28 на Т-лимфоцитах.

Эти активированные Т-лимфоциты вырабатывают CXCR5 (лиганд для CXCL13), что приводит к миграции Т-клеток в сторону фолликулов, а соответственно в сторону В-клеток. В ответ на действие белкового антигена В-клетки получают антиген, перерабатывают его и представляют на поверхности в комплексе с ГКГ класса II. Активированные В-клетки вырабатывают меньше CXCR5, что позволяет им мигрировать из фолликулов в зону Т-лимфоцитов. На границе между фолликулами и зоной Т-лимфоцитов активированные Т-клетки взаимодействуют с В-клетками путем связывания CD40 на В-клетках с СО40-лигандом (CD 154) на Т-лимфоцитах и с помощью цитокинов, в особенности интерлейкина -2 (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-21,BAFF и APRIL (лиганд,усиливающий а-пролиферацию).

Эти сигналы необходимы для последующего переключения класса (изотип тяжелой цепи), усиления аффинности и генерации В-клеток памяти. В целом они вызывают стимуляцию и дифференцировку В-клеток.

На этом этапе некоторые из активированных В-клеток становятся короткоживущими плазмоцитами, что обеспечивает быстрый начальный ответ на действие антигена, в то время как другие мигрируют с периферии фолликула с последующей быстрой пролиферацией и формированием герминативных центров. Переключение классов, нарастание аффинности и создание В-клеток памяти происходит именно в этих центрах.

Переключение класса иммуноглобулинов с IgM на IgA, IgE или IgG происходит в результате Т и В-клеточных взаимодействий. Определение класса антител зависит от локализации и цитокиновой среды, в которой происходит подобное взаимодействие. Например, В-клеточный ответ на антигены, которые встречаются на слизистых поверхностях, обычно приводит к переключению класса иммуноглобулинов на IgA, чему способствует такой цитокин, как трансформирующий фактор роста β. ИЛ-4 — важный фактор, обеспечивающий переключение классов иммуноглобулинов на IgE.

Результатом взаимодействия Т-клеток с В-клетками является также созревание аффинности, по мере которого аффинность антител к антигену прогрессивно возрастает. В ходе созревания аффинности соматические гипермутации в генах антитела ведут к появлению антител, обладающих как более высокой, так и более низкой аффинностью к антигену. Антитела с более высокой афинностью улучшают выживаемость В-клеток, которые их производят. Таким образом, популяция В-клеток постепенно эволюционирует в сторону преобладания тех клеток, которые синтезируют антитела с высокой аффинностью к антигену.

Как для переключения классов антител, так и для созревания афинности требуется экспрессия фермента, получившего название активационно-индуцированной цитозиндеаминазы.

Кульминация активности герминативных центров заключается в формировании В-клеток памяти и долгоживущих плазмоцидов. В поздних стадиях развития В-клеток участвуют некоторые регуляторы транскрипции, включая BLIMP 1 (белок созревания В-лимфоцитов-1), ИРФ4 (интерферонрегулирующий фактор-4) и ХВР1 (X-box-связывающий белок 1). Плазмоциды могут возникать из В-клеток памяти, за счет которых происходит восстановление их популяции, или они могут развиваться из промежуточных клеток — плазмобластов. Долгоживущие плазмоциды мигрируют в костный мозг и длительно сохраняются там, возможно, неопределенно долгое время. Эти длительно живущие плазмоциды костного мозга являются основным источником циркулирующих антигенспецифических антител.

Как указывалось ранее в статье «Связывание антигенов В-клетками», Т-клеточные ответы в подавляющем большинстве случаев ограничиваются исключительно пептидами. По этой причине В-клеточные ответы на небелковые антигены не могут быть поддержаны Т-клетками посредством механизмов, описанных выше. В отдельных случаях независимые от Т-лимфоцитов небелковые антигены могут индуцировать переключение классов иммуноглобулинов, но в целом при независимых от Т-клеток ответах формируются низкоаффинные IgM антитела. В одном из вариантов независимого от Т-клеток В-клетки вырабатывают так называемые естественные антитела — антитела IgM.

Они представляют собой по большей части антиуглеводородные антитела, которые синтезируются без видимого воздействия антигена. Подобные естественные антитела представлены ограниченным репертуаром и производятся субпопуляцией клеток В1 в брюшной полости, что происходит либо спонтанно, либо в ответ на бактерии, колонизирующие кишечник. В-клетки краевой зоны, расположенные рядом с краевым синусом селезенки, также могут вырабатывать естественные антитела.

Оккупация антигенами участков связывания антител имеет функциональные последствия, называемые эффекторными функциями. За исключением прямой нейтрализации антигена при связывании антителом, эффекторные функции, как правило, осуществляются посредством связывания иммуноглобулина с рецепторами FcRs. Рецепторы FcRs обычно делятся на рецепторы, запускающие активацию клеток, и рецепторы, не запускающие активацию. Рецепторы, запускающие активацию, содержат один или более мотивов, которые называются мотивами активации на основе тирозина иммунорецептора. Некоторые из рецепторов, не запускающих активацию, могут ингибировать активацию клеток. Такие рецепторы содержат мотив ингибиции на основе тирозина иммунорецептора.

Те рецепторы FcRs, которые и не активируют клетку, и не ингибируют клеточную активацию, участвуют в транспорте иммуноглобулина через эпителий и в продлении времени полураспада IgG.

Эффекторные функции антител служат для элиминации антигена, инициировавшего иммунный ответ, а также для подавления иммунного ответа, когда активация не нужна. К эффекторным функциям антител относятся: нейтрализация антигена, активация комплемента, активация клеток (моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и В-клеток), фагоцитоз (моноцитами и нейтрофилами) и антитело-зависимая клеточно-опосредуемая цитотоксичность (опосредуемая ЕК-клетками и эозинофилами). Кроме того, взаимодействие IgG с антигеном посылает В-клеткам отрицательный сигнал, который опосредуется связыванием комплекса антиген-антитело с рецептором Fcγ, содержащим мотив ингибиции на основе тирозина иммунорецептора,— FcγIIB на В-клетке.

Классы и функции иммуноглобулинов

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Роль В-лимфоцитов в развитии кожных болезней"

Оглавление темы "Гуморальный иммунитет при болезнях кожи.":
  1. Активация и связывание антигена В-лимфоцитами
  2. Роль В-лимфоцитов в развитии кожных болезней
  3. Этапы альтернативного пути активации комплемента
  4. Этапы классического пути активации комплемента
  5. Этапы лектинового пути активации комплемента
  6. Общие завершающие этапы активации комплемента
  7. Функции белков комплемента
  8. Рецепторы комплемента и их лиганды
  9. Регуляция активации комплемента
  10. Наследственные нарушения в системе комплемента
  11. Участие комплемента в развитии болезней кожи
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.