Факторы роста, цитокины, гормоны и другие рецепторные лиганды, которые экспрессированы на меланоцитах, осуществляют свою биологическую функцию, взаимодействуя со специфическими рецепторами на своей клеточной поверхности и генерируя сигнальный каскад, вызывающий активацию или ингибицию протеинкиназ и приводящий к различным видам фосфорилирования белков.

В клеточной сигнализации участвуют два типа киназ: сериновые/треониновые киназы и тирозинкиназы, которые по определению фосфорилируют соответственно сериновые и/или треониновые, либо тирозиновые остатки на своих специфических белках-мишенях. В этом разделе рассматриваются основные сигнальные пути, которые влияют на поведение меланоцитов в коже.

а) цАМФ/РКА-зависимый сигнальный путь меланоцитов. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), идентифицированный одним из первых в качестве вторичного мессенджера, играет ключевую роль в различных биологических функциях, таких как клеточный метаболизм, рост и дифференцировка. Он опосредует также действие a-MHS и был одним из первых распознан в качестве регулятора пигментации у млекопитающих.

Внутриклеточный уровень цАМФ повышается под воздействием мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, которая активируется при взаимодействии рецептора и лиганда в рецепторах, спаренных с гуанозинтрифосфат-связывающими белками, такими как MC1R. Уровень цАМФ повышается также под действием таких реагентов, как холераген или изобутилме-тилксантин. Поступление в меланоциты дибутилового аналога цАМФ повышает внутриклеточный уровень цАМФ и индуцирует сигнальный каскад, который приводит к меланогенезу.

цАМФ-зависимая протеинкиназа А (РКА) опосредует большинство биологических действий цАМФ. РКА — это сериновая/треониновая киназа, состоящая из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. В цитозоли она существует в неактивной форме. Связывание цАМФ с регуляторными субъединицами высвобождает каталитические субъединицы, которые активируют фермент. РКА фосфорилирует CREB, который в промоутере MITF связывается с консенсусной последовательностью CRE в ДНК циклического аденозинмонофосфата и вызывает транскрипцию MITF. Повышение уровня цАМФ влияет также и на другие гены-мишени, увеличивая или уменьшая их транскрипцию.

In vitro эффекту РКА можно противодействовать ингибитором протеинкиназы, который выступает в качестве псевдосубстрата для каталитической субъединицы РКА и, таким образом, препятствует фосфорилированию ее эндогенных субстратов.

б) Сигнальный путь меланоцитов с участием протеинкиназы С. Протеинкиназа С (РКС) — сериновая/треониновая киназа — участвует в различных функциях клетки, включая рост, трансформацию и дифференцировку. В качестве неактивного фермента РКС существует в цитоплазме и активируется диацилглицеролом (DAG), компонентом, отщепляющимся от плазмалеммы, когда рецепторы клеточной поверхности взаимодействуют со своими лигандами. DAG высвобождается из плазмалеммы также под действием УФ-излучения. DAG индуцирует перемещение РКС в мембраны, где РКС активируется, вызывая, подобно тирозиназе, фосфорилирование сериновых/треониновых остатков на белках-мишенях. Форболовые эфиры имитируют действие DAG и вначале активируют РКС.

Однако в течение 24 часов все клеточные резервы РКС уничтожаются, и когда на меланоциты воздействуют форболовым эфиром, они уже не способны осуществлять сигнализацию посредством РКС.

Предположение о важной роли РКС в меланогенезе было выдвинуто, исходя из того, что добавление DAG, эндогенного активатора РКС, к культивированным меланоцитам человека приводило к быстрому повышению общего содержания меланина, причем это повышение блокировалось ингибитором РКС. Более того, нанесение DAG на кожу морской свинки увеличивало содержание меланина в эпидермисе.

Экспрессия 12-ти изоформ РКС неодинакова в различных тканях. Считается, что каждая изоформа выполняет определенную биологическую функцию. Меланоциты человека экспрессируют изоформы РКС-α β,-ε, -δ и ς, причем изоформа РКС-β участвует в регулировке активности тирозиназы. ЕТ-1 и гистамин также используют РКС-зависи-мый путь сигнализации (в дополнение к цАМФ-зависимому пути) для своих регуляторных воздействий на функцию меланоцитов.

в) Рецепторы тирозинкиназы. Меланоциты экспрессируют несколько различных рецепторов тирозинкиназы, которые связывают лиганды BMP, bFGF, HCF и c-Kit. Взаимодействие рецептора и лиганда активирует внутриклеточный домен тирозинкиназы, фосфорилирует рецептор и затем активирует серию киназ, называемых MAP-киназами, или же другие внутриклеточные сигнальные молекулы. Через цепную реакцию, которая включает фосфорилирование протеиназ, таких как MITF, сигналы передаются в ядро и активируют, или подавляют транскрипцию генов, участвующих в пролиферации меланоцитов, меланогенезе и/или выживании меланоцитов.

г) β₂ и α₁-адренергические рецепторы. По данным ряда исследований пути, приводящие к повышению внутри клетки цАМФ, также участвуют в регуляции меланогенеза. Мыши с дефицитом РОМС (РОМС^-/-), у которых отсутствует лиганд меланокортина, несмотря на это сохраняют нормальную черную окраску шерсти. При этом с помощью гистологического исследования и электронной парамагнитной резонансной спектрометрии волосяных фолликулов было установлено, что волосяные фолликулы сохраняют нормальную структуру и эумеланиновую пигментацию.

Согласно выдвинутому в этом исследовании положению, либо MC1R сохраняет адекватную базовую активность в отношении индукции пигментации, либо пути, не задействующие меланокортин, также могут индуцировать меланогенез. В самом деле, меланоциты экспрессирут и β₂-AR и α₁-AR, соответственно. α₁-AR взаимодействует с меланоцитарного происхождения норадреналином и повышает уровень DAG, что приводит к индукции меланогенеза по РКС-β-опосредованному механизму. Кератиноциты также вырабатывают адреналин, который соединяется с экспрессируемыми на меланоцитах рецепторами β₂-AR, что приводит к повышению уровня цАМФ и синтезу меланина. Поэтому в регуляции меланогенеза могут быть задействованы различные пути, действующие синергично.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Этапы и механизмы загара в ответ на ультрафиолетовое облучение"

1. Строение и функции меланоцитов
2. Меланизация и образование меланосом
3. Меланогенные белки влияющие на синтез меланина
4. Этапы синтеза меланина
5. Строение и функции дендритов меланоцитов
6. Транспорт меланосом внутри меланоцитов и к кератиноцитам
7. Стимуляция и ингибирование синтеза меланина (регуляция функции меланоцитов)
8. Сигнальные пути регулирующие функцию меланоцитов
9. Этапы и механизмы загара в ответ на ультрафиолетовое облучение
10. Повреждение ДНК клеток при меланогенезе - загаре
11. Фотостарение и старение меланоцитов