Причины и механизмы старения кожи (патогенез)

Старение кожи:
- Естественное (хронологическое) старение происходит в коже повсеместно и приводит к первичным функциональным нарушениям.
- Вызывается оксидативным повреждением, старением клеток, рацемизацией аминокислот, неферментным гликозилированием белков.
- Проявляется уплощением дермально-эпидермального соединения, уменьшением количества клеток, снижением толщины эпидермиса и плотности лимфатической и кровеносной сосудистой сети.
- Фотостарение — это наложение хронического повреждения кожи ультрафиолетом на процесс естественного старения. Им обусловлена большая часть связанных с возрастом внешних изменений кожи.
- Опосредуется сигнальной функцией рецепторов, повреждением митохондрий, окислением белков.
- Проявляется различной выраженности утолщением эпидермиса, эластозом дермы, снижением количества или фрагментацией коллагена, повышением содержания расщепляющих матрикс металлопротеиназ, появлением воспалительного инфильтрата, расширением сосудов.
- Дерматологические нарушения, частота которых нарастает с возрастом, включают рак кожи, ксероз, зуд, опоясывающий герпес, изъязвления, буллезный пимфенгоид и лекарственную сыпь.

а) Эффекты старения. Абсолютное число и доля пожилых лиц среди населения постоянно растет. В 2008 году 23% населения США находилось в возрастной группе от 55 лет и старше. Ожидается, что число лиц > 65 лет возрастет к 2030 году примерно до 71 миллиона. Это демографическое смещение вынуждает работников здравоохранения и официальные власти все чаще сталкиваться с патофизиологическими проявлениями старения и связанными с ними проблемами здоровья.

Старение представляет собой процесс прогрессивного снижения максимального функционирования и резервных способностей всех органов тела, включая кожу. Это естественное угасание функциональной активности кожи часто сопровождается и ускоряется хроническими вредными воздействиями окружающей среды, такими как ультрафиолетовое (УФ) и инфракрасное (ИК) излучение, а также канцерогены в загрязненном воздухе крупных городских центров.

Старение происходит на клеточном уровне и отражает как заложенную генетически программу, так и суммарное повреждение, полученное в результате воздействия окружающей среды. Клетки млекопитающих могут осуществлять лишь ограниченное число клеточных делений, а затем остаются неизменными в состоянии, известном как репликативное старение, при котором они становятся рефрактерными к митогенным стимулам.

Этот факт привел к пониманию старения как процесса, возникшего в многоклеточном организме, целью которого является предотвращение развития рака, так как старение препятствует неограниченному и бесконтрольному росту клеток, получивших в процессе жизнедеятельности повреждения ДНК. Следует заметить, что в целом, чем совершенней репаративные механизмы ДНК в организме, тем продолжительней жизнь. Более того, существует обратная корреляция между продолжительностью жизни организма и метаболическим уровнем, что согласуется с пониманием роли суммарных окислительных повреждений ДНК в процессе аэробного метаболизма при старении.

б) Механизмы старения:

1. Теломеры и старение. Теломеры, конечные части эукариотических хромосом, состоят их многих сотен тандемных коротких повторов (TTAGGG у всех млекопитающих). В процессе митоза соматических клеток ДНК полимераза не может реплицировать конечные базовые пары каждой хромосомы, что приводит к прогрессивному укорочению с каждым клеточным делением. Специальные обратные транскриптазы, теломеразы, могут реплицировать эти хромосомные концы, за исключением стволовых и эмбриональных клеток, где этот белок обычно экспрессируется на крайне низком уровне.

Теломеры пациентов с синдромами преждевременного старения, такими как синдром Вернера, прогерия, врожденный дискератоз короче, чем теломеры в группе контроля у лиц сходного возраста. Итак, для большинства заболеваний, вызванных дефицитом репарации ДНК, таких как пигментная ксеродерма характерны вариабельные степени «ускоренного старения» или рака, или обеих патологий.

Теломераза, хоть и на низких уровнях, экспрессируется в эпидермальных клетках in vivo. В коже относительно неактивные фибробласты и меланоциты имеют более длинные теломеры, чем кератиноциты, но эти три типа клеток демонстрируют лишь минимальное возрастное укорочение теломеров на 11-25 bp (базовых пар) в год. Некоторые исследователи полагают, что сохранять теломеры в кератиноцитах помогает теломераза, в то время как фибробласты и меланоциты дермы сохраняют свои длинные теломеры благодаря низкой скорости пролиферации. Критическое укорочение теломер сигнализирует о пролиферативном старении или апоптозе (в зависимости от типа клеток) и, по-видимому, они подрывают стабильность ДНК и транскрипцию субтеломерных генов, предположительно вносящих вклад в фенотип старения. Таким образом, теломеры, по-видимому, выполняют роль биологических часов, определяющих пролиферативную продолжительность жизни клетки.

2. Повреждение ДНК и старение. У человека единственными генами, определяющими степень старения, являются те гены, мутации в которых ответственны за синдромы преждевременного старения. Например, у пациентов с синдромом Коккейна обнаруживаются мутации генов ДНК-хеликаз, белков, участвующих в восстановлении поврежденной ДНК; атаксия-телеангиоэктазия вызывается мутацией в гене ATM, кодирующем киназу, которая опознает повреждения ДНК; синдром Вернера вызывается мутацией гена, кодирующего домены в составе белка ДНК хеликазы и экзонуклеазы.

Прогерия — заболевание, приводящее к смерти из-за атеросклероза коронарных сосудов часто уже на первом десятилетии жизни. Заболевание вызывается мутациями белка ламины типа А, ответственного за поддержание организации хроматина в ядрах с целью контроля транскрипции и восстановления повреждений ДНК. Такие заболевания, сопровождающиеся преждевременным старением, позволяют выдвинуть предположение, что процесс старения связан со снижением способности ДНК к репарации, а суммарное повреждение ДНК в процессе жизнедеятельности играет при этом ключевую роль. До сих пор роль этих генов в процессе нормального старения не установлена; так, у пациентов с так называемыми «синдромами преждевременного старения» обнаруживаются признаки ускоренного старения при минимуме других черт нормального старения.

Даже у лиц с компетентной репарацией ДНК, в течение жизни в клетках накапливаются повреждения ДНК, которые нарушают метаболическую и функциональную активность клеток. Особенно восприимчивой к повреждениям ДНК системой является система соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста. Считается, что смещение утилизации клеточной энергии у поврежденной клетки с роста и пролиферации на сохранение соматических клеточных функций возникло как способ обеспечения благополучия организма в целом и как механизм предотвращения рака. Эпигенетические явления также играют определенную роль в процессах старения. Так, например, с возрастом, вероятно, нарушается модуляция ДНК, что может заставить замолчать гены-супрессоры опухоли и гены репарации и приводит в результате к старению клеток и возрастанию частоты рака.

У некоторых видов были, однако, идентифицированы так называемые гены долголетия, при мутации или гиперэкспрессии таких генов увеличивается продолжительность жизни. При этом все изученные у низших организмов гены долголетия кодируют белки, которые помогают контролировать стрессы внешней среды, например недостаток пищи, УФ-облучение, оксидативное повреждение и тепловой шок. Белки, регулирующие «молчание» генов, сиртуины, поддерживают структурную целостность теломер, индуцируют транскрипционное молчание генов, которые способствуют старению, и/или модулируют функцию митохондрий в ответ на ограничение калорий. Считается, что резвератрол, флавонид, который содержится в красном вине, является активатором сиртуинов.

Недавно было открыто семейство белков-транскрипционных факторов, FoxO, которые регулируют клеточный метаболизм, устойчивость к стрессу и увеличение продолжительности жизни у млекопитающих. Кроме того, FoxO индуцирует транскрипцию проколлагена I и уменьшает транскрипцию разрушающих белки матричных металлопротеиназ (ММП)-1 и -2. У мышей с увеличенным сроком жизни наблюдается выраженная экспрессия небольшого количества генных локусов, которые контролируют иммунные реакции, основную защиту млекопитающих от повреждений окружающей среды. В целом, эти исследования активно подтверждают роль кумулятивного повреждения клеток, в частности повреждения ДНК, в процессе старения, как и роль компетентной репарации такого повреждения для долгожительства.

3. Старение и иммунная система. Иммунная система выполняет две важные роли: защищает от внешних угроз и обеспечивает внутренний иммунологический надзор. Уменьшение Т-клеточной памяти, утрата популяции наивных Т-клеток, нарушение гуморального и клеточного иммунитета — признаки старения иммунной системы. Состояние хронического воспаления, пониженный иммунитет к экзогенным антигенам и повышенная аутореактивность ухудшают способность противостояния атакам со стороны окружающей среды. В процессе старения повышенное содержание реактивных форм кислорода (РФК) в клетках приводит к оксидатавному стрессу и способствует развитию низкой степени воспаления. Кроме того, при старении нарушается перенос электронов митохондрий во время оксидативной фосфориляции, что приводит к проникновению провоспалительных РФК в цитоплазму.

Такой дисбаланс РФК способствует старению иммунитета, которое начинается с ухудшения врожденного иммунного ответа и достигает кульминации при нарушении адаптивных иммунных реакций. Такие изменения способствуют повышению частоты инфекций и злокачественных заболеваний у пожилых людей.

Механизм старения кожи
Механизмы старения кожи.
Теломера в норме представляет собой петлевидную структуру, фиксированную 150--200 основаниями (TTAGGG повторами) на 3'-конце, который образует одноцепочечный нависающий фрагмент.
Если петля разрывается, теломера критически укорачивается (например, в результате повторных клеточных делений или в результате повреждения тело-меры УФ излучением или окислительным процессом),
нависающий участок становится открытым, что активизирует опухолевый супрессор, белок р53, вызывающий в зависимости от типа клеток полиферативное старение или апоптоз.
IL = интерлейкин.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Естественное старение кожи с возрастом - причины, механизмы, гистология (патогенез, морфология)"

Оглавление темы "Старение кожи.":
  1. Причины и механизмы старения кожи (патогенез)
  2. Естественное старение кожи - причины, механизмы, гистология (патогенез, морфология)
  3. Естественное старение волос - причины, механизмы (патогенез)
  4. Фотостарение кожи - признаки, механизмы (патогенез)
  5. Связь болезней кожи с возрастом человека
  6. Опухоли кожи пожилых - типы, признаки
  7. Заболевания кожи пожилых - типы, признаки

Ваши замечания и вопросы: