Папилломавирусная инфекция: причины, механизмы развития

Папилломавирусная инфекция - краткий обзор:

- Очень часто встречающаяся инфекция кожи и слизистых оболочек у детей и взрослых.

- Папулы разного размера, часто с грубой чешуйчатой поверхностью, сопровождающиеся местной симптоматикой.

- Вызывается вирусами папилломы человека (ВПЧ), часть из которых ассоциирована с развитием рака шейки матки, полового члена, ануса и другими эпителиальными злокачественными опухолями.

- Лечение требует физического разрушения инфицированных эпителиальных клеток.

- Профилактическая вакцина эффективно защищает от инфицирования ВПЧ, чаще всего выявляющихся при раке шейки матки и остроконечных кондиломах.

Папилломавирусная инфекция
Все геномы ВП состоят примерно из 8000 пар нуклеотидных оснований, представленных в виде линейной последовательности замкнутой в кольцо двухцепочечной ДНК.
Прямоугольники изображают вирусные гены, каждый из которых кодирует белок.
Регуляторная область является сегментом ДНК, не кодирующим белки, но участвующим в регуляции экспрессии генов вируса и репликации вирусной ДНК.
В целом Е6, Е7 и Е5 представляют собой трансформирующие гены; Е1 и Е2 координируют репликацию и экспрессию вирусного генома; белки L1 и L2 формируют вирусный капсид.
Е4 кодирует белок, который может участвовать в высвобождении вирусной частицы из кератиновой сетки клетки.

Вирусы папилломы (ВП) вызывают доброкачественные пролиферации на коже и слизистых оболочках, которые обычно называют бородавками. Инфекции ВП не приводят к острым местным или системным признакам или симптомам, но индуцируют медленное появление очаговых скоплений кератиноцитов. В течение достаточно длительного периода времени очаги поражения могут сохранять субклиническое течение либо могут вырастать в крупные фульминантные объемные новообразования, которые сохраняются месяцы и даже годы. Персистирующие очаги, вызванные некоторыми типами вирусов папилломы человека (ВПЧ) могут подвергаться неопластической трансформации.

Вирусы папилломы (ВП) составляют крупное семейство мелких ДНК-содержащих вирусов, выявляющихся у людей и многих видов животных. Вирусы папилломы (ВП) обладают высокой специфичностью в отношении хозяина. Это означает, что вирусы, поражающие один вид, не вызывают папилломы у гетерологичного вида, поэтому ВПЧ поражает только людей. На моделях животных используются ВП кролика, быка, собаки для создания модели вирусной инфекции, поскольку биологические эксперименты нельзя проводить на людях, используя ВПЧ, по причине онкогенного потенциала.

Геном ВП находится в вирусной частице в виде одного ковалентно замкнутого кольца двухцепочечной ДНК. Каждый геном состоит примерно из 8000 пар нуклеотидных оснований, что составляет примерно одну двадцатую размера генома вируса герпеса. Судя по последовательностям ДНК, большинство ВП человека и животных имеют схожую генетическою организацию, кодирующую только восемь-девять родственных белков/Белки ВП обозначены следующим образом: Е (от англ, «early»—ранний) и L (от англ, «late» — поздний). Белки Е необходимы для репликации вирусной ДНК и не встроены в инфекционную вирусную частицу. Так как гены, кодирующие белки Е, не кодируют ДНК-полимеразу или тимидинкиназу, ВП не обладают чувствительностью к ингибирующим препаратам, таким как ацикловир или подобные нуклеозидные аналоги.

Скорее ВП используют для репликации собственного генома ферменты и необходимые факторы клетки хозяина. Гены L1 и L2 кодируют структурные белки, формирующие внешнюю белковую оболочку или капсид инфекционной вирусной частицы, которую называют вирион. Сферический вирион составляет примерно 55 нм в диаметре и служит упаковкой для вирусной ДНК.

Были секвенированы более 100 типов ВПЧ; число действительно существующих генотипов еще выше. Условно, два изолята относятся к одному и тому же типу если высоко консервативная последовательность в пределах их L1 гена совпадает минимум на 90%. Обнаружен новый генотип ВПЧ, который имеет менее 90% гомологии со всеми другими известными ВПЧ в пределах данной последовательности ДНК. Подтип идентичен на 91-98%, тогда как естественный вариант отличается менее чем на 2% от известного типа этой области L1.

В связи с часто выявляющимися особенностями излюбленной локализации, патогистологическими изменениями и биологическими свойствами ВПЧ подразделяются на кожные типы (негенитальные), такие как ВПЧ-1, -2, -3, и -4, в то время как при инфекциях гениталий и слизистых оболочек преобладают генотипы ВПЧ-6, -11, -16 и -18.

Папилломавирусная инфекция
Трансмиссионная электронная микрофотография частиц, подобных вирусу папилломы человека 16 типа, состоящих из белков капсида вируса L1 и L2.
Белки L1 и L2 были экспрессированы в культуре клеток и самоорганизовались в частицы размером 55 нм, которые морфологически сходны с инфекционным вирусом за тем исключением, что они не содержат вирусную ДНК.
Частицы, представленные на электронной микрофотографии, были выделены из клеток и очищены.

Самые разнообразные типы ВПЧ, в том числе ВПЧ-5 и -8, были обнаружены при верруциформной эпидермодисплазии (ВЭ), у лиц с иммуносупрессией, а также в здоровой коже. ВП также классифицируются по их филогенетической организации на родственных последовательностей их ДНК. Род α-вирусов включает большой набор кожных и генитально-слизистых типов, а род β-вирусов включает преимущественно ВЭ-типы вирусов. Другие классификации родов включают более отдаленно связанные виды ВП человека и животных. ВПЧ, тесно связанные по последовательности ДНК, обнаруживают тенденцию к индукции схожих высыпаний.

Например, высоко родственные типы 3 и 10 вызывают плоские бородавки; типы 6 и 11, вызывают бородавки на слизистых оболочках гениталий (остроконечные кондиломы); и типы 5 и 8, вызывают шелушащиеся высыпания при ВЭ.

Другое важное отличие—это потенциальная способность определенных генотипов ВПЧ вызывать малигнизацию. Впервые это было отмечено при ВЭ. Бородавки, содержащие ВПЧ таких типов, как 5 и 8, отличаются высокой частотой озлокачествления, в то время как высыпания, вызванные другими типами ВПЧ, даже у того же больного, имеют доброкачественное течение. Аналогично, большинство карцином шейки матки содержат ВПЧ-16, еще 35% — ВПЧ-18, -45, -31, -33, -52 и -58.

Эту группу совокупно называют типами высокого риска, в то время как типы низкого риска, такие как ВПЧ-6 и -11, выделяются при доброкачественных заболеваниях шейки матки и генитальных бородавках и идентифицируются в < 1% случаев злокачественных опухолей шейки матки.

Инфицирование ВПЧ начинается с инокуляции вируса в жизнеспособный эпидермис через участки нарушенного эпителиального барьера. Возможно, мацерация кожи является важным предрасполагающим фактором, на что указывает повышенная частота развития подошвенных бородавок у пловцов, часто посещающих общественные бассейны.

В моделях цервикальной инфекции ВПЧ на грызунах механическое разрушение эпителия или добавление слабого детергента ноноксинола-9 резко повышало частоту инфекции. В животных моделях с применением вирионов ВПЧ показано, что прикрепление протеогликанов сульфата гепарина к базальной мембране является необходимым начальным этапом естественной инфекции. Затем фуриновая протеаза расщепляет L2, вызывая структурное изменение, приводящее к связыванию с неиндентифицированным рецептором базальной клетки. Эта экспериментальная модель объясняет, каким образом ВП, специально нацеливаясь на эпителиальные базальные клетки, сохраняют в них инфекцию. Для развития персистирующего инфицирования, возможно, необходимо внедрение в базальную клетку эпидермиса, которая является стволовой клеткой, либо трансформируется в таковую под действием вируса, приобретая свойства, подобные свойствам стволовой клетки.

Папилломавирусная инфекция

После внедрения единственная копия или максимум несколько копий вирусного генома сохраняются в форме экстрахромосомной плазмиды или эписомы в ядре инфицированной базальной клетки эпителия. При делении этих клеток вирусный геном также реплицируется и передается каждой вновь образованной клетке, и затем транспортируется вместе с реплицировавшимися клетками в дифференцирующиеся слои эпителия.

Экспрессия вирусной РНК (транскрипция) крайне низка вплоть до верхней части мальпигиева слоя, где в результате синтеза вирусной ДНК образуются сотни копий вирусного генома в каждой клетке. В ядрах клеток этого верхнего слоя синтезируются и организуются в вирионы белки вирусного капсида (L1 и L2), которые организуются в тесно упакованный, очень стабильный белковый капсид. Вновь синтезированная вирусная ДНК упаковывается в вирионы в ядрах этих дифференцированных клеток мальпигиева слоя. Вирусный белок, названный Е1-Е4 (продукт сплайсинга генов РНК Е1 и Е2), может вызывать коллапс сети цитоплазматических кератиновых филаментов, которая окружает остаточное ядро, содержащее собранные вирусы.

Предполагается, что этот эффект способствует высвобождению вирионов из поперечно сшитого цитоскелета кератиноцитов, и, таким образом, вирус может внедряться в другой участок или переноситься в окружающую среду.

Вирионы ВП отслаиваются вместе с остаточными клетками эпидермиса. ВП не отпочковываются от ядерной или плазматической мембраны в отличие от многих вирусов, например, простого герпеса или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Поэтому они не покрыты липопротеиновой оболочкой, обусловливающей восприимчивость к инактивации под действием факторов окружающей среды, таких как замораживание, нагревание или дегидратация спиртом, которые инактивируют оболочечные вирусы. Напротив, вирионы ВП резистентны к высушиванию и обработке детергентом ноноксинолом 1-9, хотя воздействие на вирионы ВП формалина, сильных детергентов, таких как 17-додецилсульфат натрия или длительного нагревания может уменьшить их инфекционность. ВП могут оставаться инфекционными в течение лет, если хранятся в глицерине при комнатной температуре или в жидком азоте.

Папилломавирусная инфекция
А. Околоногтевая вульгарная бородавка. Множественные сливающиеся гиперкератотические папулы вокруг проксимального края ногтевых пластин.
Б. Вульгарная подошвенная бородавка.
В. Мозаичная подошвенная вульгарная бородавка. На коже пятки определяется крупная гиперкератотическая бляшка, состоящая из множественных мелких сливающихся бородавок.

После экспериментальной инокуляции ВП формирование бородавки обычно наблюдается спустя 2-9 месяцев. Это наблюдение указывает на относительно длительный период субклинического течения инфекционного процесса, который может стать невидимым источником заразного вируса. Грубая поверхность бородавки может нарушать целостность прилежащей кожи и способствовать инокуляции вируса в прилежащие участки с развитием новых бородавок спустя недели или месяцы. Аутоинокуляция в прилежащие участки кожи часто наблюдается в области соседних пальцев, слизистых оболочках и в аногенитальной области. Каждый новый очаг поражения возникает в результате исходной экспозиции вируса, либо в результате распространения из других бородавок. Убедительных доказательств гематогенного распространения нет.

Относительное изобилие этих стабильных вирусных частиц в бородавке варьирует в зависимости от клинической картины и типа ВПЧ. В более «свежих» высыпаниях чаще обнаруживается больше вирионов, чем в «старых» бородавках. В подошвенных бородавках, содержащих ВПЧ-1, число вирионов высоко; в аногенитальных бородавках обычно зрелые вирусные частицы выявляются в следовых количествах; в вульгарных бородавках выявляется среднее количество вирусных частиц.

Так как число вирусных эписом низко и белки L1 и L2 не экспрессируются в нижних слоях эпителия в бородавках, считается, что степень дифференцировки инфицированной эпителиальной клетки влияет на транскрипцию вируса, передачу сигналов инициации синтеза вирусной ДНК и способствует сборке вириона. Дальнейшим свидетельством в пользу предположения о том, что производство вирусных частиц зависит от состояния дифференцировки эпителия, является тот факт, что производство вирионов уменьшается по мере прогрессирования доброкачественных папиллом в дисплазию. Капсидные белки никогда не наблюдаются в инфицированных ВПЧ злокачественных клетках. Размножение в ограниченном количестве ВПЧ в культуре клеток является результатом способности воспроизводить окружающую среду, необходимую для физиологической дифференциации.

Хотя возможно выделение инфекционных ВПЧ из культивируемых клеток эпителия, этот процесс требует больших временных затрат, технически сложен, дорог и применение его ограничивается научно-исследовательскими лабораториями. Поэтому лабораторное культивирование ВПЧ в целях его выявления не стало применяемым в практике диагностическим тестом.

Папилломавирусная инфекция
Множественные бородавки слизистой, распространяющееся на красную кайму губ, где их ороговение более выражено.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Эпидемиология папилломавирусной инфекции (ВПЧ)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.5.2019