Осложнения папилломавирусной инфекции (ВПЧ)

Вирусы папилломы и рак. Амплификация вирусного генома происходит в верхних слоях эпителия, состоящих из неделящихся кератиноцитов. Следовательно, все ВП должны блокировать терминальную дифференциацию и активировать клеточный механизм, необходимый для синтеза вирусной ДНК. Большинство молекулярных исследований, изучающих функцию вирусных генов, используют типы высокого онкогенного риска, поскольку они обычно дают более выраженные фенотипы в моделях клеточных культур.

В одном исследовании первичные кератиноциты человека или клеток шейки матки размножались и дифференцировались в плоскоклеточный эпителий между воздушной и питательной средами на плавающей коллагеновой мембране. Введение ДНК ВПЧ высокого риска типов 16 или 18 в эти органотипические культуры кератиноцитов приводит к дезорганизации типа дифференцировки и к появлению супрабазальных фигур митоза, напоминающих ПКК in situ, в то время как кератиноциты, экспрессирующие ДНК ВПЧ низкого риска типов 6 или 11, сохраняют нормальный тип стратификации.

В другой модели с введением ВПЧ высокого риска типов 16 и 18, гены Е6 вызывали резистентность кератиноцитов к индуцированной кальцием дифференцировке. Совместная экспрессия белков высокого риска Е6 и Е7 в первичных кератиноцитах, срок жизни которых в культуре ограничен, эффективно блокирует репликативное старение посредством клеток, способных обеспечить непрерывность серийного пассажа и стать «бессмертными». ВПЧ низкого риска в гораздо меньшей степени способны к иммортализации. Данные эксперименты выявляют онкогенные свойства генов высокого риска Е6 и Е7 и объясняют, почему эти гены всегда сохраняются и экспрессируются при злокачественных новообразованиях шейки матки.

Метастатические опухоли при раке шейки матки и при ВЭ экспрессируют Е6 и Е7, следовательно, их сохранение необходимо для поддержания злокачественного фенотипа. Таким образом, для ВПЧ слизистых гениталий имеется выраженная корреляция между их способностью индуцировать трансформацию клеток in vitro и ассоциацией со злокачественностью.

Белки Е6 и Е7 выработали многочисленные механизмы для реализации программы репликации клеточной ДНК и блокировки апоптоза, который является врожденной защитной реакцией гибели клеток в ответ на клеточный стресс и повреждение ДНК. Исследования показывают, что каждый из белков Е6 и Е7 имеет определенные белковые мишени в клетке. Белки Е7 высокого риска связываются с опухолевыми супрессорами семейства ретинобластомы и вызывают их деградацию. Поскольку эти супрессоры ограничивают попадание в клеточный цикл, их инактивация белками Е7 позволяет инфицированным клеткам попасть в клеточный цикл и инициировать синтез ДНК. Белки Е7 низкого риска менее эффективно инактивируют белки ретинобластомы, и их воздействие на членов этого семейства ограниченное.

Наиболее известным свойством белков Е6 высокого риска является их способность связываться с белком р53 и вызывать его убиквитинацию. Это приводит к деградации данного опухолевого супрессора и блокировке опосредуемых им остановки роста, апоптоза и механизма аутофагии в ответ на клеточный стресс, такой как повреждение ДНК. Однако белки Е6 в случае ВПЧ низкого риска и типов вируса, ассоциирующихся с малигнизациями при ВЭ и иммуносупрессией, непосредственно не связываются с р53. Эти вирусы могут продлить срок жизни инфицированной клетки и альтернативными механизмами ограничить функционирование опухолевых супрессоров. Еще одним примечательным свойством белков Е6 высокого риска и некоторых других является их способность усиливать экспрессию hTERT, каталитической субъединицы теломеразы.

Теломераза экспрессирована в бессмертных стволовых клетках и многих злокачественных опухолях. Этот фермент защищает концы хромосом от прогрессирующего повреждения во время репликации, которая обычно ограничивает срок жизни клетки. Кроме того, белки Е6 высокого риска связываются с несколькими факторами в механизме запрограммированной гибели клеток, в том числе с рецептором фактора некроза опухоли (TNF-R), fas-ассоциированным доменом смерти (FADD) и каспа-зой-8 и таким образом вмешиваются в сигнальный механизм апоптоза. Кожные белки Е6 ВПЧ типа b и высокого риска типа а направляются на белок Вак с целью его деградации, блокируя его активность в митохондриальном механизме апоптоза. Онкопротеины Е5 активируют рецепторы фактора роста. В случае бычьего ПВ, который индуцирует фибропапилломы, Е5 преимущественно активирует рецепторы фактора роста тромбоцитов, в то время как Е5 ВПЧ-16 может стимулировать рецептор фактора роста эпидермиса.

Папилломавирусная инфекция

Надежные эпидемиологические исследования подтверждают, что инфицирование ВПЧ высокого риска является причиной практически всех случаев рака шейки матки. Однако даже при инфицировании ВПЧ высокого риска инфицирование шейки матки характеризуется доброкачественным исходом. Персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска или других типов вируса является основным фактором риска. Критические детерминанты для определения транзиторного или персистирующего характера инфекции шейки матки, а, следовательно, высокого риска злокачественной прогрессии, неизвестны. Индивидуумы с нарушениями функции клеточного иммунитета, например, реципиенты почки или ВИЧ-инфицированные и имеющие синдром приобретенного иммунодефицита, подвержены повышенному риску развития персистирующей ВПЧ-инфекции, которая будет прогрессировать с развитием тяжелой дисплазии и рака.

В случае ВПЧ на слизистых гениталий транскрипция Е6 и Е7 регулируется вирусным белком Е2, который подавляет их экспрессию. Утрата функции Е2 может ослабить подавление и привести к повышению уровней онкопротеинов Е6 и Е7, а стохастические мутации Е2 обнаружены во многих случаях рака шейки матки. Кроме того, Е2 связывается с вирусным белком Е1, и этот комплекс необходим для репликации вирусного генома в качестве эписомы или плазмиды. Утрата Е2 обязательно привела бы к интеграции генома ВПЧ в ДНК инфицированных клеток, и это изменило бы программу транскрипции вируса. Более того, интеграция ВПЧ обеспечивает персистирование вирусной инфекции в популяции базальных клеток, поскольку в противном случае, так как эти клетки делятся, вирусные эписомы разделялись бы в ходе митоза на дочерние клетки и утрачивались, по мере того, как эти клетки мигрировали бы в эпителии и в итоге отслаивались.

Хотя нарушение функции Е2 и интеграция ВПЧ являются, вероятно, важным этапом в неопластической трансформации шейки матки, этот этап не является абсолютно обязательным примерно в 15% случаев злокачественных неоплазий шейки матки, которые содержат только вирусные эписомы.

Хотя злокачественному состоянию способствуют Е6 и Е7, опухоли шейки матки развиваются из доброкачественных или диспластических очагов-предшественников на протяжении длительного периода, возможно до десяти и более лет. При ВЭ не все бородавки становятся канцерозными. Эти наблюдения позволяют предположить необходимость сопутствующих онкогенных факторов вдобавок к постоянной экспрессии Е6 и Е7. Кожный рак при ВЭ обычно развивается на открытых воздействию солнца участках. Доброкачественные, но локально обструктивные бородавки при респираторном папилломатозе в случае лечения рентгеновскими лучами часто прогрессируют в инвазивную ПКК. В случае рака шейки матки сообщалось о хромосомных мутациях и делециях, причем наиболее часто они отмечаются на хромосомах 3 и 4.

Небольшие дозы химических канцерогенов трансформируют доброкачественные бородавки у кроликов, вызванные вирусом папилломы кроликов Шоупа, в инвазивную ПКК. Папилломы пищевода у крупного рогатого скота, вызванные бычьим ПВ типа 4, становятся злокачественными, если инфицированные животные пасутся на пастбище, где растет папоротник-орляк, который содержит потенциальный канцероген. Эти явления указывают, что онкогенные ПВ не индуцируют злокачественные опухоли непосредственно, но предрасполагают инфицированные клетки к толерантности к генетическим изменениям и мутациям, которые способствуют выживанию клеток и непрерывному клеточному делению.

Данные эпидемиологических и молекулярных исследований также связывают развитие карцином полового члена, вульвы, ануса и ротовой полости с ВПЧ-инфекцией. Как и при раке шейки матки, эти опухоли ассоциированы главным образом с типами ВПЧ высокого риска. ВПЧ высокого риска, особенно ВПЧ-16, были выявлены в некоторых околоногтевых опухолях кожи. Гигантские остроконечные кондиломы, также называемые опухолью Бушке-Левенштейна, это местно инвазивная плоскоклеточная карцинома низкой степени дифференцировки. Обычно в этих опухолях обнаруживаются ВПЧ низкого риска, такие как 6 и 11 типы (Epithelioma cuniculatum), еще один тип веррукозной карциномы, развивается на коже в области подошвы, и считается,что ее источником является подошвенная бородавка.

Многие исследования показали низкие уровни ДНК ВПЧ, часто — ДНК типов ВПЧ, вызывающих ВЭ, в актинических кератомах, базалиомах и плоскоклеточных карциномах, при псориазе и в других высыпаниях на коже. Эти геномы присутствуют в исключительно малых количествах, обычно менее одной копии на клетку. Экспрессию РНК генов ВПЧ в этих кожных очагах обнаружить трудно. Возможно, что гены ВПЧ индуцируют измененное переходное состояние, и их наличие и экспрессия при кожном раке становятся ненужными (тактика типа «удар-отход»), В отличие от этого, все клетки в опухолях шейки матки экспрессируют Е6 и Е7, и постоянная экспрессия этих двух вирусных генов необходима для непрерывной клеточной пролиферации. Кроме того, поскольку ПЦР обнаруживает персистируютцую ДНК ВПЧ в 50-90% образцов нормальной кожи и волосяных фолликулов, возможна контаминация случайным ВПЧ с кожи.

Сообщалось, например, что в кожных меланомах обнаружен широкий спектр типов ВПЧ, но свидетельства в пользу причинной роли ВПЧ очень слабые. Поэтому причинная роль ВПЧ в этих доброкачественных, нредзлокачественных и злокачественных эпителиальных очагах остается невыясненной.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Лечение и профилактика папилломавирусной инфекции (ВПЧ-инфекции)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.5.2019