Главным механизмом, способствующим значительному совпадению (перекресту) биологических действий первичных цитокинов ИЛ-1 и ФНО, является совместное использование ими путей передачи сигнала NF-kB. ИЛ-1 и ФИО используют совершенно разные рецепторы на клеточной поверхности и проксимальные сигнальные пути, но эти пути сливаются при активации транскрипционного фактора NF-кВ. NF-kB является принципиально важным фактором иммунного и воспалительного ответов, поскольку большое количество генов, возбуждающих воспаление или способствующих ему, имеют в своих промоутерах участки распознавания NF-kB.

К регулируемым посредством NF-kB генам относятся цитокины, хемокины, молекулы адгезии, синтаза оксида азота, циклооксигеназа и фосфолипаза А2.

В нестимулированных клетках гетеродимеры NF-kB, образованные из субъединиц р65 и р50, неактивны, поскольку в результате тесного связывания с ингибиторными белками семейства IкВ они секвестируются в цитоплазме. Пути передачи сигнала, активирующие систему NF-kB, проходят через активацию комплекса IкВ-киназы (IKK), состоящего из двух субъединиц киназы (IKKα и IKKβ) и регуляторной субъединицы (IKKγ).

Комплекс IKK фосфорилирует IККα и IККβ на специфических сериновых остатках, создавая мишень для распознания комплексом убиквитин-лигазы Е3. В результате полиубквитинизации IкВ маркируется для быстрого разложения комплексом протеасомы 26S в цитоплазме. После разложения комплекса I1кВ свободный NF-кВ (который содержит сигнал нук-леарной локализации) может проникнуть в ядро и вызвать экспрессию NF-кВ-сенситивных генов. Наличие участков распознания кВ в цитокиновых промоутерах очень типично.

Среди генов, регулируемых NF-кВ, находятся ИЛ-1β и ФНО-α. Благодаря этому, ИЛ-1β и ФНО-α обладают способностью создавать положительную регуляторную петлю, поддерживающую персистирующее воспаление. Кроме ИЛ-1 и ФНО, к цитокинам, активирующим путь NF-кВ в качестве части своего механизма сигнальной трансдукции, относятся ИЛ-17 и ИЛ-18.

Провоспалительные цитокины не являются единственными стимулами, которые могут активировать путь NF-кВ. Активность NF-кВ могут также стимулировать бактериальные продукты (например, липопо-лисахариды или LPS), оксиданты, активаторы белковых киназ С (например, форболовые эфиры), вирусы и ультрафиолетовое излучение (УФ).

TLR4 представляет собой рецептор на клеточной поверхности для комплекса LPS, LPS-связывающего белка и CD14. Цитоплазматический домен TLR4 похож на домен рецептора типа 1 интерлейкина- 1 (ИЛ-1R1) и других членов семейства ИЛ-1R и известен под названием домен TIR (для рецептора Toll/ИЛ-1). Когда лиганд связывается с рецептором, содержащим домен TIR, к данному комплексу рекрутируются один или более адаптерных белков, содержащих домены T1R. Первым из этих адаптерных белков был идентифицирован MyD88, к другим известным адаптерам относятся TIRAP (адаптерный протеин, содержащий домен TIR), TRIF (адаптерный протеин, содержащий домен TIR, индуцирующий INF-|3) и TRAM (адаптерная молекула TRIF).

Действие адаптеров, в свою очередь, активирует одну или более из ассоциированных с ИЛ-1R киназ (от IRAK 1 до IRAK4), которые затем передают сигнал через TRAF6, члена семейства TRAF (фактора, ассоциированного с рецептором ФНО) и через ТАК1 (киназу, активированную TGF-β) для активации комплекса IKK.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Участие белков JAT и STAT в пути сигнала"

1. Пути передачи сигнала цитокинами кожи
2. Нуклеарный фактор кВ (NF-kB), ингибитор кВ и первичные цитокины кожи
3. Участие белков JAT и STAT в пути сигнала
4. Цитокины семейства интерлейкинов-1: ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33
5. Цитокин фактор некроза опухоли (ФНО) и его рецепторы
6. Цитокины семейства ИЛ-17
7. Семейство рецепторов гемотопоэтина (семейство рецепторов хемокинов класса I)
8. Цитокины интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерлейкин-15 (ИЛ-15)
9. Цитокины интерлейкин-4 (ИЛ-4) и интерлейкин-13 (ИЛ-13)
10. Цитокины интерлейкин-9 (ИЛ-9) и интерлейкин-21 (ИЛ-21)