Причины и механизмы развития атопического дерматита. Этиология и патогенез

Атопический дерматит (АД) представляет собой сильно зудящее воспалительное заболевание, которое возникает в результате сложных взаимодействий между генами, что приводит к нарушению кожного барьера, врожденным дефектам иммунной системы, усилению иммунологических реакций на аллергены и микробные антигены.

Атопический дерматит (АД) связан с выраженным снижением барьерной функции кожи вследствие подавления генов рогового конверта (филаггрина и лорикрина), понижения уровней церамидов, увеличения уровней эндогенных протеолитических ферментов и увеличения трансэпидермальной потери жидкости. Дополнительное воздействие мыла и детергентов повышает pH кожи, увеличивая, таким образом, активность эндогенных протеаз, что приводит к дальнейшему нарушению барьерной функции эпидермиса.

Эпидермальный барьер может повреждаться также при воздействии протеаз клеща домашней пыли и Staphylococcus aureus (S.aureus). Ухудшение происходит и при отсутствии в атопической коже ингибиторов некоторых эндогенных протеаз. Такие изменения эпидермиса способствуют повышенной абсорбции аллергенов кожей и ее микробной колонизации. Поскольку эпикутанная сенсибилизация к аллергену, по сравнению с системной или воздушной, приводит к активизации аллергических иммунных реакций, кожа с пониженной барьерной функцией может служить местом аллергенной сенсибилизации, что предрасполагает к развитию респираторной аллергии у таких детей в последующий период жизни.

а) Иммунопатология атопического дерматита. При отсутствии клинических проявлений АД в коже обычно выявляется незначительная гиперплазия эпидермиса и скудный периваскулярный Т-клеточный инфильтрат. Острые экзематозные кожные очаги отличаются выраженным внутриклеточным отеком (спонгиоз) эпидермиса. Дендритные антиген-презентирующие клетки (например, клетки Лангерганса, макрофаги) в очаговой и в меньшей степени в неочаговой коже АД экспонируют поверхностные молекулы иммуноглобулина Е (IgE). Часто наблюдается также скудный дермальный инфильтрат, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов.

В дерме острых очагов отмечается приток Т-клеток, иногда с моноцитами-макрофагами. Лимфоцитарный инфильтрат состоит в основном из активированных Т-клеток памяти, несущих CD3, CD4 и CD45RO (что предполагает предшествующую встречу с антигеном). Эозинофилы при остром АД присутствуют редко. Количество тучных клеток на различных этапах дегрануляции остается нормальным.

Для хронических лихенифицированных очагов характерны гиперплазия эпидермиса с удлинением межсосочковых эпидермальных выступов, выраженный гиперкератоз и минимальный спонгиоз. В эпидермисе повышается количество несущих IgE клеток Лангерганса (КЛ), в дермальном мононуклеарном клеточном инфильтрате доминируют макрофаги. Количество тучных клеток также увеличено, но они обычно полностью гранулированы. Нейтрофилы в кожных очагах АД отсутствуют даже на фоне повышенной колонизации S.aureus и инфекции. В хронических кожных очагах АД наблюдается увеличение количества эозинофилов.

Эти эозинофилы подвергаются цитолизу с высвобождением белкового содержимого гранул в верхнюю часть дермы. Высвобождаемый из эозинофилов внеклеточный основной белок обнаруживается в фибриллярной форме, что ассоциируется с распределением эластичных волокон в верхней части дермы. Считается, что эозинофилы способствуют аллергическому воспалению, секретируя цитокины и медиаторы, которые усиливают воспаление и вызывают повреждение ткани при АД, вырабатывая реактивные промежуточные продукты и высвобождая токсические белки эозинофильных гранул.

б) Цитокины и хемокины атопического дерматита. Воспаление атопической кожи сопровождается локальной экспрессией провоспалительных цитокинов и хемокинов. Цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) из резидентных клеток (кератиноцитов, тучных клеток, дендритных клеток), связывают рецепторы на сосудистом эндотелии и активируют клеточные сигнальные пути, что приводит к индукции молекул адгезии клеток сосудистого эндотелия. Эти явления инициируют процесс связывания, активации и адгезии к сосудистому эндотелию, за которым следует экстравазация воспалительных клеток в кожу. После инфильтрации воспалительных клеток в кожу они реагируют на хемотаксические градиенты, установленные хемокинами, которые поступают из участков травмы или инфекции.

При остром атопическом дерматите (АД) наблюдается выработка цитокинов Т-хелперов типа 2 (Th2), а именно ИЛ-4 и ИЛ-13, которые опосредуют переключение изотипа иммуноглобулина на синтез IgE и стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках. В отличие от этого, ИЛ-5 участвует в развитии и выживании эозинофилов и преобладает при хроническом АД13. Важная роль, которую цитокины Th2 играют в воспалительном ответе кожи, подтверждается тем фактом, что у трансгенных мышей с врожденной избыточной экспрессией ИЛ-4 развиваются воспалительные зудящие кожные очаги, напоминающие АД, что подтверждает критическую роль при этом заболевании локальной экспрессии в коже цитокинов Th2.

Также существует интерес к ИЛ-31, который является новым Th2 цитокином, который индуцирует выраженный зуд и дерматит у экспериментальных животных. Уровень ИЛ-31 повышен в коже больных атопическим дерматитом, а сывороточный уровень ИЛ-31 коррелирует с тяжестью кожного заболевания.

При хроническом АД наблюдается повышенная продукция ИЛ-5, который участвует в развитии и обеспечивает выживание эозинофилов. Сообщается, что повышенное образование при АД колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов тормозит апоптоз моноцитов, способствуя, таким образом, персистированию атопического дерматита (АД). Поддержанию хронического АД способствует также выработка Th-подобных цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-18 и еще нескольких, связанных с ремоделированием цитокинов, в том числе ИЛ-11 и трансформирующего фактора роста-β1.

Специфический кожный хемокин, а именно кожный, привлекающий Т-клетки хемокин [СТАСК; лиганд 27 хемокина СС (CCL27)], максимально активен при АД и привлекает в кожу преимущественно Т-клетки хоу-мингового рецептора-10+ (CCR10+) хемокина СС кожного лимфоидного антигена (CLA)+. CCR4 экспрессирован на хоуминговых Т-клетках кожи CLA+ и может также связывать CCL17 на сосудистом эндотелии кожных венул. Избирательное привлечение клеток Th2, экспрессирующих CCR4, опосредуется выделяемым макрофагами хемокином и регулируется активацией цитокина тимуса, причем содержание и того, и другого при АД повышено. Тяжесть АД связана с объемом ткани тимуса и уровнями активируемого цитокина. Кроме того, цитокины, такие как фракталкин, индуцируемые интер-фероном-гамма (ИНФ-у) белок-10 и монокин, интенсивно стимулируются в кератиноцитах, что приводит к миграции клеток Th2 в эпидермис в частности, при хроническом АД.

Усиленная экспрессия хемокинов СС, белка-4-хемоаттрактанта макрофагов и RANTES (хемокинов, секретируемых активированными Т-лимфоцитами) способствует инфильтрации макрофагов, эозинофилов и Т-клеток как в острые, так и в хронические кожные очаги атопического дерматита (АД).

Патогенез атопического дерматита

в) Ключевые типы клеток кожи при атопического дерматите:

1. Антиген-презентирующие клетки. Дендритные клетки играют важную роль в распознании средовых аллергенов или патогенов при помощи рецепторов подобных toll-like рецепторам (TLR). Кожа при АД содержит два типа высокоаффинных, несущих IgE-рецепторы миелоидных дендритных клеток: (1) клетки Лангерганса (КЛ) и (2) воспалительные дедритные эпидермальные клетки (ВДЭК), а именно несущие IgE клетки Лангерганса, которые играют важную роль в презентации кожного аллергена клеткам Тh2, производящим ИЛ-4.

В этом смысле только несущие IgE клетки Лангерганса из кожных очагов АД, но не КЛ, на поверхности которых IgE отсутствует, способны презентировать летучие (ингаляционные) аллергены Т-клеткам. Это позволяет предположить, что IgE, связанный на клеточной поверхности КЛ, облегчает захват и интернализацию аллергенов в клетки Лангерганса перед их процессингом и презентацией антигена Т-клеткам. Несущие IgE клетки Лангерганса, которые захватили аллерген, активируют клетки памяти Th2 в атопической коже, но могут и мигрировать в лимфоузлы, чтобы стимулировать там наивные Т-клетки для дальнейшего расширения пула системных клеток Th2.

Стимуляция FcεRl аллергенами на поверхности КЛ вызывает высвобождение хемотаксических сигналов и привлечение прекурсорных клеток ВДЭК и Т-клеток in vitro. Стимуляция FceR1 на ВДЭК приводит к высвобождению большого количества провоспалительных сигналов, которые содействуют усилению аллергического иммунного ответа.

В отличие от других воспалительных заболеваний кожи, таких как аллергический контактный дерматит или вульгарный псориаз, в очагах кожи АД можно обнаружить очень малые количества плазмоцитоидных дендритных клеток (пДК), которые играют важную роль в защите организма от вирусных инфекций. Было показано, что пДК в периферической крови пациентов с АД на своей клеточной поверхности, которая занята молекулами IgE несут тримерный вариант FceR1. Модифицированная иммунная функция пДС пациентов с АД после FceR1-опосредуемой стимуляции алларгена может способствовать местному дефициту интерферонов типа I, что, в свою очередь, способствует повышенной подверженности пациентов с АД вирусным инфекциям кожи, таким как герпетическая экзема.

2. Т-клетки. Хоуминговые кожные Т-клетки памяти играют важную роль в патогенезе АД, особенно во время острой фазы заболевания. Эта концепция подтверждается тем, что первичные заболевания Т-клеточного иммунодефицита часто ассоциируются с экзематозными кожными очагами, которые разрешаются после успешной трансплантации костного мозга. Кроме того, в экспериментальных моделях на животных экзематозные высыпания при отсутствии Т-клеток не наблюдаются. Вдобавок, лечение местными ингибиторами кальциневрина, избирательно нацеленными на активированные Т-клетки, значительно уменьшает клинические проявления атопического дерматита (АД).

В нескольких исследованиях при остром АД было показано присутствие Т-клеток, напоминающих клетки типа Th2, которые вырабатывают цитокины, усиливающие аллергическое воспаление кожи. Во время хронической фазы АД происходит переключение на Th1-подобные клетки, которые первично синтезируют ИНФ-у. Такие ТЬ2-подобные Т-клетки вызывают активацию и апоптоз кератиноцитов. Недавно была описана еще одна субпопуляция Т-клеток — регуляторные Т-клетки (Treg), обладающие иммуносупрессивной функцией и профилями цитокинов, отличающимися от клеток ТЫ и Th2. Регуляторные Т-клетки способны ингибировать развитие ответа как по типу The1, так и по типу The2. Мутации в ядерном факторе FoxP3, который экспрессируется регуляторными Т клетками, приводят к IPEX синдрому (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked — иммунная дизрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанный).

Данный синдром характеризуется повышенным уровнем сывороточного IgE, аллергией на пищевые продукты и дерматитом, который может быть экзематозным или псориаформным. Дефицит резидентных регуляторных Т клеток также описан в коже больных атопическим дерматитом. Интересно отметить, что стафилококковые супреантигены подавляют функцию Т-регуляторных клеток и поэтому могут усиливать кожное воспаление.

Кроме того, наблюдается отчетливый интерес к роли Th17 в иммунопатогенезе атопического дерматита. Эти клетки вырабатывают воспалительные цитокины, такие как ИЛ-17 и, как считается, участвуют в защите организма, стимулируя синтез антибактериальных пептидов кератиноцитами и обеспечивая хемотаксис нейтрофилов. Уровень Th17 клеток повышен в высыпаниях при кожных аутоиммунных заболеваниях, например, при псориазе. В области высыпаний они усиливают воспалительный ответ, включая инфильтрацию нейтрофилов, но в то же время противостоят кожным инфекциям. По сравнению с псориазом, при атопическом дерматите, в кожных высыпаниях обнаруживается значительно меньше Т клеток, продуцирующих ИЛ-17, однако увеличено количество ИЛ-4+ клеток. Более того, было обнаружено, что цитокины Th2 клеток, ИЛ-4 and ИЛ-13, ингибируют производство антибактериальных пептидов, индуцированных ИЛ-17. Любопытно, что изолированное повышение клеток, продуцирующих ИЛ-22 (который ранее считался производным Th17 клеток) наблюдается в коже больных атопическим дерматитом.

Считается, что эти клетки могут быть задействованы в процессе эпидермальной гиперплазии.

3. Кератиноциты. Кератиноциты играют важную роль в усилении воспаления атопической кожи. После стимуляции провоспалительными цитокинами кератиноциты АД секретируют уникальный профиль цитокинов и хемокинов. Сюда относятся высокие уровни RANTES (хемокинов, секретируемых активированными Т-лимфоцитами) после стимуляции посредством ФНО-а и ИНФ-у. Они являются также важным источником тимического стромального липопротеина (TSLP), который побуждает дендритные клетки к премированию наивных Т-клеток для генерирования ИЛ-4 и ИЛ-13 (то есть дифференцировки клеток Th2). Значение TSLP в патогенезе АД подтверждается тем фактом, что у мышей с генетической трансформацией в сторону избыточной экспрессии в коже TSLP развивается воспаление кожи по типу АД. Получаемый из кожи TSLP также считается триггером развития астмы.

Кератиноциты также играют ключевую роль во врожденных иммунных реакциях кожи посредством экспрессии толл-подобных рецепторов и выработке провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов (в частности, β-дефензинов человека и кателицидинов) в ответ на повреждение ткани или вторжение микробов. Несколько исследований показали, что синтез антимикробных пептидов снижен, и это может предрасполагать к колонизации кожи и инфекции со стороны S.aureus, вирусов и грибов. Этот дефект, однако, приобретается в результате опосредуемой цитокинами Th2 (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13) ингибиции синтеза антимикробных пептидов, которые индуцируют ФНО и ИНФ-у.

Вульгарный ихтиоз при атопическом дерматите
Вульгарный ихтиоз часто сопровождает атопический дерматит.
Считается, что вульгарным ихтиозом объясняется дефект барьерной функции кожи у части больных.
Обратите внимание на крупные чешуйки на нижних конечностях.

в) Генетика и наследственность атопического дерматита. Атопический дерматит (АД) передается в пределах семьи с сильным влиянием с материнской стороны. Скрининг генома семей с АД позволил предположительно определить участки хромосом, соотвествующие другим воспалительными заболеваниями кожи, такими как псориаз. Эти результаты, наряду с исследованиями генов-кандидатов, позволили получить много интересных данных, касающихся патогенеза АД. Хотя в развитии АД, вероятно, участвует много генов, особый интерес представляет потенциальная роль генов кожного барьера/эпидермальной дифференцировки и генов иммунного ответа организма.

Было показано, что основным фактором, предрасполагающим к АД, а также к вульгарному ихтиозу, распространенному нарушению кератинизации, связанному с АД, является потеря функции филаггрина — белка эпидермального барьера.

У больных с нуль-мутациями гена филаггрина часто отмечается ранняя манифестация тяжелой экземы, высокий уровень сенсибилизации к аллергенам, развитие астмы в детском возрасте.

Следует отметить, что ген филаггрина обнаружен на хромосоме 1q21, которая содержит гены (включая лорикрин и связывающие кальций белки S100) комплекса эпидермальной дифференцировки, которые, как известно, экспрессируются на завершающей стадии дифференцировки эпидермиса. Анализ ДНК показал активацию связывающих кальций белков S100 и подавление лорикрина и филаггрина при АД. Исследование генов-кандидатов обнаружило также вариации в гене SPINK5, который экспрессирован в самом верхнем слое эпидермиса, где его продукт LEKT1 ингибирует две сериновых протеазы, которые участвуют в десквамации и воспалении (трипсиновый и химотрипсиновый ферменты рогового слоя). Концентрация трипсинового фермента в роговом слое и его экспрессия при АД повышены. Это предполагает, что дисбаланс протеазы по отношению к активности ее ингибиторов может способствовать воспалению атопической кожи.

Этот указывает на ключевую роль дисбаланса барьерной функции кожи в патогенезе атопического дерматита (АД), поскольку нарушение барьерной функции приводит к повышеннию трансэпидермальной потери воды и, что еще более важно, к проникновению аллергенов, антигенов и химических веществ из окружающей среды, что приводит к воспалительным реакциям в коже.

Важно учитывать, что эти мутации филагрина, а возможно и другие мутации, затрагивающие барьерную функцию кожи, могут наблюдаться у клинически здоровых людей и больных вульгарным ихтиозом без клинических признаков кожного воспаления. Большинство пациентов с атопическим дерматитом избавляются от своих кожных воспалительных заболеваний к моменту взросления. Таким образом, атопический дерматит представляет собой комплексное свойство организма, которое включает в себя взаимодействие между продуктами экспрессии многих генов, средовыми факторами и иммунный ответ на результат этого взаимодействия в готовом клиническом фенотипе. Хромосома 5q31—33 содержит кластерное семейство генов функционально родственных цитокинов — ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, а также колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, которые экспрессируются клетками Th2.

Сравнение с группой контроля показало генотипическую ассоциацию между Т-аллелью полиморфизма 590С/Т на участке промоутера гена ИЛ-4 с АД. Поскольку Т-аллель ассоциируется с повышенной по сравнению с С-аллелью активностью гена промоутера ИЛ-4, предполагается, что генетические различия в транскрипционной активности гена ИЛ-4 влияют на предрасположенность к АД. Кроме того, сообщается об ассоциации АД с повышающей функциональную активность мутацией в альфа-субъединице рецептора ИЛ-4, что еще раз подтверждает концепцию о роли экспрессии гена ИЛ-4 при АД. Функциональные мутации на участке промоутера хемокинов СС, а именно RAN-TES и эотаксина, а также вариации в ИЛ-13, β-субъединице высокоаффинного рецептора клеточной поверхности для IgE (FceR1) на базофилах и тучных клетках, предполагают совпадение генетической базы с другими атопическими заболеваниями.

Недавние исследования, продемонстрировавшие достоверную связь между полиморфизмом гена TSLP и атопическим дерматитом, дополнительно подтверждают значимуд роль поляризации Th2 клеток при этом заболевании.37 Вовлеченность генов Т-клеточного гамма-интерферона и ИЛ-18 подтверждает роль CD4+T и дизрегуляции генов ТЫ в патофизиологии атопического дерматита. Данные об ассоциации атопического дерматита с полиморфизмом гена NOD1, который кодирует рецепторы распознания цитозольных патогенов и толл-подобные рецепторы, также подтверждает важную роль иммунной защиты организма в патогенезе атопического дерматита. Читателю следует обратиться к главе 10 и ссылке 35 для ознакомления с детальной дискуссией о генетике атопического дерматита.

Ладони при атопическом дерматите
Исчерченность ладоней при атопическом дерматите.

г) Причины зуда при атопическом дерматите. Зуд является очень характерным признаком атопического дерматита (АД). Он проявляется в форме гиперреактивности кожи и расчесов под воздействием аллергенов, изменений влажности, обильного потоотделения и низких концентраций раздражающих веществ (ирритантов). Контроль над зудом очень важен, поскольку механическая травма после расчесов может вызвать высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, что приводит к порочному кругу «расчесы-зуд», постоянно поддерживающему кожные высыпания АД. Механизм зуда при АД пока не ясен. Вызванное аллергеном высвобождение гистамина из тучных клеток кожи не является единственной причиной зуда при этом заболевании, поскольку купирование зуда антигистаминными препаратами при АД неэффективно. Тем не менее, недавние исследования показали возможную роль Н4 рецепторов в патобиологии кожи, что позволяет предполагать большое значение гистамина.

Данные о том, что лечение местными кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина эффективно уменьшает зуд, позволяют предположить, что важная роль в этом процессе принадлежит воспалительным клеткам. К молекулам, участвующим в механизме зуда, относятся вырабатываемые Т-клетками цитокины, такие как ИЛ-31, индуцируемые стрессом нейропептиды, протеазы, в частности, протеазы, способные воздействовать на активируемые протеазами рецепторы, эйкозаноиды и эозинофильные белки.

В отдельной статье на сайте подробно обсуждаются патофизиологические механизмы зуда.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Кожа при атопическом дерматите (АД)"

Оглавление темы "Атопический дерматит и его лечение.":
  1. Причины и механизмы развития атопического дерматита. Этиология и патогенез
  2. Кожа при атопическом дерматите (АД)
  3. Анализы при атопическом дерматите (АД)
  4. Болезни похожие на атопический дерматит (АД). Дифференциация
  5. Осложнения атопического дерматита (АД)
  6. Когда заканчивается атопический дерматит у детей? Прогноз
  7. Увлажнение кожи при местном лечении атопического дерматита
  8. Местное противовоспалительное лечение при атопическом дерматите
  9. Выявление факторов провоцирующих атопический дерматит и их ликвидация
  10. Препараты дегтя в лечении атопического дерматита
Материалы подготовлены и размещены для образовательных целей медицинских работников.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы и замечания просим присылать на адрес admin@medicalplanet.su
По адресу выше мы также оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.