Лимфедема - краткий обзор:

- Лимфатические сосуды необходимы для очищения внесосудистой жидкости, а также для транспорта иммунокомпетентных клеток при инициации иммунного ответа.

- Выделены специфические маркеры лимфатического эндотелия.

- Генетические дефекты, ведущие к развитию лимфедемы в детстве или раннем взрослом возрасте, часто вызваны нарушениями рецептора сосудистого фактора роста (VEGFR3) и фактора транскрипции FoxC2.

- Лимфедема, приобретенная во взрослом возрасте, часто связана с хронической венозной недостаточностью, с лучевой терапией после мастэктомии и удалении лимфатических узлов.

- Воспаление подкожно-жировой клетчатки может осложнять все формы лимфедемы и поэтому должно сопровождаться адекватной терапией.

Отек представляет собой избыток жидкости в тканях тела. Хотя большинство такой жидкости находится в интерстициальных пространствах, всегда имеется избыток жидкости в сосудистом русле и внутри клеток. Если этот избыток становится хроническим, воспалительные клетки и их цитокины приводят к необратимому состоянию. Такое хроническое накопление богатой белками жидкости может возникнуть в результате состояний, предрасполагающих к хроническому отеку, например, венозного застоя, или же вследствие лимфатической недостаточности в результате травмы, малигнизации, заболевания, или генетических мутаций, приводящих к дисфункции лимфатической системы. Термином лимфедема обозначается, в частности, отек части тела вследствие нарушения транспорта лимфы, вызванного мальформацей или дисфункцией лимфатической системы.

Типичным клиническим проявлением лимфедемы является отечная конечность без сопутствующей боли или воспаления. При приобретенной лимфедеме ощущается тяжесть в ногах, и пациент устает. Хотя конечность отекает днем, следы от носков можно заметить на ноге вечером, и хотя за ночь они исчезают, нога остается отечной, поэтому обеспокоенность пациента вызывают, в первую очередь, косметические причины. Часто первой поражается ступня, при этом при нажатии на первоначальные очаги остается ямка. Со временем очаги становятся деревянистыми или полутвердыми, и ямка при нажатии не образуется. Контуры пальцев в итоге утрачиваются. Признак Капоши-Штеммера, характерный для хронической лимфедемы, проявляется как невозможность защипнуть кожу в складку между вторым и третьим пальцем на дорсальной стороне стопы. Такое состояние развивается в результате хронического утолщения кожи над пальцами.

Первичная лимфедема—это врожденный, присущий организму или конституциональный дефект лимфатического дренирования. Чаще всего он возникает вследствие мутаций в специфических генах, важных для развития или функции лимфатических сосудов, но может вызываться аномалиями развития вследствие неизвестной внутриутробной причины. В зависимости от причины, первичная лимфедема может проявиться в любом возрасте.

Вторичная лимфедема развивается, когда нормальная лимфатическая система подвергается внешней атаке, а именно болезни, инфекции (многократным эпизодам рожистого воспаления), травме или хирургическим процедурам и впоследствии утрачивает свою функциональную способность, вызывая появление лифмедемы. В мире лифедема чаще всего встречается в результате паразитарной инфекции. В промышленно развитых странах вторичная лимфедема наблюдается после травмы, инфекции, хирургических операций, на фоне злокачественной опухоли или после лучевой терапии.

Во всех обсуждаемых клинических случаях лимфедема может быть транзиторной и образует ямку при нажатии, но со временем становится фиксированной и сопровождается гипертрофией адипозной ткани, фиброзом и гиперплазией эпидермиса, что в итоге делает образование ямки менее заметным.

Пациенты с лимфедемой подвержены рожистому воспалению, физическим нарушениям и психологической стигматизации, возможен также повышенный риск злокачественного заболевания, в частности лимфангиосаркомы.

а) Первичная лимфедема. Синдром Эмбергера — это аутосомно-доминантный синдром первичной лимфедемы, который вызывается мутациями в САТА2, факторе транскрипции, участвующем в регулировке генов во время развития сосудов и дифференцировки гемопоэтических клеток. У пациентов с этим синдромом отмечается низкое соотношение CD4/CD8, дисфункция иммунитета (распространенные кожные бородавки), нейросенсорная глухота и лимфедема гениталий дополнительно к лимфедеме нижних конечностей. Эти пациенты должны находиться под контролем ввиду предрасположенности к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ).

1. Синдром Милроя:

- Этиология и патогенез. Синдром Милроя — аутосомно-доминантное заболевание с характерной мутацией в VEGFR3 (другое название — ген FLT4). Эта мутация вызывает изменение активности тирозинкиназы рецептора VEGFR3, в результате которой нарушается лимфангиогенез. Пенетрантность сравнительно высокая (80%), но не полная, что указывает на роль дополнительных генетических факторов или факторов окружающей среды. Отмечается преобладание женского пола (2,3:1), что, вероятно, связано с более тяжелым заболеванием у потомков мужского пола, приводящим к водянке и смерти плода.

- Клинические и рентгенологические признаки. Лимфедема почти всегда присутствует с рождения и ограничивается поражением ног с образованием глубоких складок над пальцами и маленькими деформированными ногтями в виде «трамплина». Это заболевание характеризуется гипопротеинемией вследствие интестинальной потери альбумина, хилезным асцитом и отеком мошонки. Утолщение кожи над пальцами приводит к наблюдению положительного признака Капо-ши-Штеммера.

Пренатальное ультразвуковое исследование выявляет отечность нижних конечностей плода. Биопсия кожи на участках отечных стоп пациента с мутацией VEGFR3 выявляет обилие лимфатических сосудов в коже, дисфункция которых подтверждается флюоресцентной микролимфангиографией. Интересно отметить, что при лимфангиографии выявляется дисплазия лимфатических сосудов как в клинически измененных, так и в нормальных конечностях, что подчеркивает сложность патофизиологического процесса, ведущего в конечном итоге к формированию болезни.

2. Лимфедема-дистихиаз:

- Этиология и патогенез. При этом заболевании аутосомно-доминантные нонсенс- мутации и мутации со сдвигом рамки считывания в факторе транскрипции «forkhead» FoxC2 (MFH1 или мезенхимальный фактор forkhead-1) вызывают аномалии в морфогенезе лимфатических клапанов. Рентгенологическое обследование пациентов с лимфедемой-дистихиазом показывает венозный и лимфатический рефлюкс в нижних конечностях, иллюстрирующий первичную недостаточность клапанов. Дистихиаз (двойной ряд ресниц) развивается в результате нарушения надлежащего дифференцирования фолликулов века в мейбомиевые железы. Хотя мутация FoxC2 является специфичной для лимфедемы-дистихиаза, дальнейшие исследования показали, что лимфедема с птозом может фактически представлять собой одну из вариабельных мутаций FoxC2, а не отдельное заболевание.

- Клинические и рентгенологические признаки. Лимфедема типично развивается в пубертатный период, но может запаздывать до раннего взрослого возраста, особенно у женщин. Лимфедема с возрастом обычно ухудшается и может осложняться рецидивирующей инфекцией, а иногда папилломатозом. Аберрантные ресницы появляются вдоль задней границы края века, что часто приводит к раздражению ресницами роговицы глаза и фотофобии. К другим сочетанным признакам этого синдрома относятся кардиологические дефекты, небная расщелина, экстрадуральные кисты спинного мозга и другие офтальмологические осложнения. С учетом комплексности заболевания и возможности системного поражения, для его терапии требуется мультидисциплинарный подход с участием дерматологов, педиатров и генетиков.

б) Вторичная лимфедема. Самой распространенной причиной вторичной или приобретенной лимфедемы в мире является нарушение и обструкция лимфотока в результате инфекции нематод Wuchereria bancrofti, известной также как филяриоз. В индустриально развитых странах наиболее частой причиной является малигнизация и ассоциированные с малигнизацией терапевтические мероприятия, в частности хирургические процедуры и лучевая терапия.

1. Эпидемиология. Распространенность хронического отека среди населения Лондона составила 1,33 на 1000 человек, а для лиц старше 65 лет — 5,4 на 1000 человек. 25% случаев хронического отека были связаны со злокачественными процессами; у 29% пациентов отмечался хотя бы один эпизод воспаления подкожно-жировой клетчатки в течение года до момента исследования; 70-80% пациентов были женского пола.

Распространенность лимфедемы вследствие филяриатоза в мире расценивается как 100 млн. случаев, она считается второй основной причиной перманентной инвалидности в мире.

Эпидемиология, клинические проявления и терапия филяриоза описаны в отдельных статьях на сайте.

Другие инфекционные болезни, сопровождающиеся лимфедемой, встречаются намного реже. К ним относятся венерическая лимфогранулема со слоновостью полового члена и мошонки, паховая гранулема и туберкулез.

В регионах тропической Африки, Центральной Америки и индийского субконтинента, где филяриоз встречается редко, наблюдается хроническая лимфедема, которая называется подокониоз или нефиляриозная слоновость. При этом состоянии отечность стоп и ног обычно двухсторонняя. Подокониоз не является инфекционным заболеванием. Он вызывается хронической инокуляцией микрочастичек кремния через подошвы при постоянном хождении босиком.

2. Клиническая картина вторичной лимфедемы. Обычно у пациентов наблюдается стойкая отечность конечности без сопутствующей боли или воспаления. Чаще первой поражается стопа, и вначале при нажатии на отек образуется ямка. В более поздней стадии заболевания ямка при нажатии на отек не образуется. Пальцы на стопах опухшие, с загнутыми вверх ногтями. Кожа над пальцами утолщается, может отмечаться признак Капоши-Штеммера. Если состояние длительное, на пораженной конечности наблюдается генерализованное утолщение кожи, папилломатоз или веррукозное разрастание ткани. Могут присутствовать рожистое воспаление, грибковые инфекции или вирусные бородавки.

Односторонняя лимфедема позволяет предположить наличие местной обструкции, двусторонняя лимфедема может быть связана с обструкцией в малом тазу или брюшной полости.

Воспаление с покраснением, болевым синдромом и отеком не является лимфедемой, а может быть следствием пиогенной инфекции, вызванной золотистым стафилококком (S. aureus) или стрептококком (Streptococcus pyogenes). Системную антибактериальную терапию следует начинать до появления красных полосок лимфатических сосудов. Частым осложнением является контактный дерматит вследствие применения топических антибактериальных средств или множественных смягчающих и противовоспалительных кремов.

3. Диагностика. Хроническая венозная недостаточность может проявляться признаками, очень похожими на раннюю стадию лимфедемы. В этом клиническом контексте для обоих заболеваний типичен «ямочный» отек, а характерные для поздней стадии лимфедемы кожные изменения еще не развились. Однако хроническая венозная недостаточность типично двухсторонняя, а не односторонняя, как лимфедема. Обязательно следует исключить медицинские причины отека нижней конечности, такие как почечная недостаточность, гипоальбуминемия, застойная сердечная недостаточность, нефропатия с потерей белка, легочная гипертензия, ожирение, беременность, а также лекарственной отек. Редким клиническим имитатором лимфедемы является липедема нижних конечностей. Этот синдром возникает вследствие двухсторонних отложений адипозной ткани, обычно в ягодицах и нижних конечностях. Это приводит к их увеличению, которое резко обрывается на уровне лодыжек и типично не затрагивает стопы.

Эту характерную клиническую картину называют еще «ножками кресла». Заболевание преобладает у женщин с излишним весом, которые проводят большую часть времени стоя или с опущенными вниз ногами. Хроническая неподвижность приводит к уменьшению лимфатического дренирования, а затем к лимфедеме.

4. Анализы при вторичной лимфедеме. Диагностика филяриоза включает анализ на определение антигенов филярий и УЗИ для визуализации живых взрослых червей, даже в отсутствие микрофиляремии.

В случае сомнения относительно клинического диагноза лимфедемы, особенно если необходимо дифференцировать отек, можно использовать различные исследования для подтверждения диагноза. К ним относятся изотопная лимфосцинтиграфия или, при необходимости, радиоконтрастная лимфангиография. Другими, хотя не идеальными, вариантами радиографической диагностики являются компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ). МРТ предпочтительнее, чем КТ, поскольку позволяет обнаружить наличие воды. При применении этих методов должна обнаружиться характерная картина «пчелиных сот» в подкожно-жировой ткани, характерная для хронической лимфедемы. При других типах отека такая картина отсутствует. При подозрении на сопутствующий тромбоз глубоких вен или венозное заболевание часто рекомендуется дуплексное ультразвуковое сканирование вен.

5. Осложнения. Длительно текущая лимфедема ведет к развитию фиброза и гиперплазия эпидермиса с бородавчатым гиперкератозом. Изъязвления встречаются редко, хотя отек и гиперкератозные изменения могут быть выражены достаточно сильно. Частыми причинами развития хронической лимфедемы являются лимфангиосаркома, синдром Стюарта-Тривса и лимфедема после мастэктомии.

6. Лечение вторичной лимфедемы. В целом, лекарственная терапия лимфедемы неполноценная. Часто назначаются диуретики, но они не только не облегчают симптомы, но могут фактически ухудшить состояние. Поэтому диуретики не следует применять в качестве первоначальной терапии лмфедемы. Имеются некоторые данные в пользу эффективности терапии кумарином. Кумарин, по-видимому, уменьшает фильтрацию капилляров, а также отложения фиброзной ткани.

Основой лечения лимфедемы является одновременное применение возвышенного положения конечности, специальных упражнений, компрессионного белья/устройств, уход за кожей, направленный на предотвращение инфекции, а также мануальный лимфодренаж, как правило, с помощью легкого массажа. У пациентов с первичной и вторичной лимфедемой при отсутствии венозных или артериальных заболеваний, положительный эффект могут оказывать мануальный лимфатический дренаж и последовательные пневматические помпы в сочетании с компрессионными повязками.

Сложную проблему при лимфедемах представляют воспаление подкожно-жировой клетчатки или рецидивирующий лимфангит, в таких случаях необходимо длительное применение антибактериальных препаратов (например, 2,4 млн. единиц бензатин-пенициллина G внутримышечно каждые две недели).

Если консервативные методы лечения оказались неэффективными, могут быть выполнены микрохирургические операции на лимфатических сосудах, направленные на шунтирование обструктированных узлов. Эта процедура в США выполняется редко, поскольку все еще считается экспериментальной, но в Европе, где эта процедура проводится, имеется обширная литература, посвященная изучению данного метода. Хирургическое вмешательство состоит в формировании множественных лимфовенозных анастомозов по типу «конец в конец». Подобное вмешательство применялось для лечения врожденных лимфатических нарушений в раннем детском возрасте с впечатляющими результатами.

Применение низкоуровневой лазерной терапии (НУЛТ), в комбинации с пневматической компрессией, либо в качестве монотерапии, изучалось у пациентов с послеоперационной лимфедемой, прежде всего с лимфедемой после мастэктомии. Результаты оказались перспективными, улучшение общего объема пораженных конечностей сохранялось в течение 1 года последующего наблюдения.

Эксцизионная липэктомия или липосакция возможны как вариант терапии отдельных пациентов, которым не подходят другие терапевтические модальности, или у которых другие методы терапии оказались неэффективными.

7. Профилактика. Каждый пациент с лимфедемой любой этиологии должен держать свои стопы сухими, ногти ухоженными и активно лечить пиогенные инфекции. Лимфа движется быстрее во время активных движений конечностями и упражнений (например, следует поощрять ходьбу). Комбинация из упражнений для тренировки гибкости, аэробики и укрепляющих упражнений — при ношении компрессионной одежды или устройств — способствует значительному улучшению лимфедемы.

в) Локальные формы лимфедемы. Лимфедема часто встречается в определенных локализациях, особенно на лице, вульве, половом члене, и может приводить к поверхностным очагам, известным как лимфангиэктазия. Эти очаговые участки лимфедемы развиваются в результате обструкции ранее нормальных лимфатических сосудов, прогрессируют в недостаточность лимфатических клапанов, рефлюкс лимфы и ретроградный лимфоток к коже. В результате появляются похожие на пузыри очаги, наполненные лимфатической жидкостью, которые называются лимфангиэктазиями. Они чаще всего развиваются после травмы, терапии по поводу злокачественного заболевания или инфекции. Для этих очагов характерна выраженная симптоматика, они угнетают пациента, поскольку часто болезненные, зудящие и экссудативные. В настоящее время предпочтительным вариантом терапии поверхностных очагов является лазер на углекислом газе. Так как поверхностное действие лазера не корректирует обструкцию расположенных ниже лимфатических сосудов, часто случаются рецидивы. К другим вариантам терапии относятся хирургическая эксцизия, поверхностная лучевая терапия и склеротерапия.

г) Список литературы:

1. Bergan JJ et al: Chronic venous disease. NEngl J Med 355:488, 2006
2. Ко DS et al: Effective treatment of lymphedema of the extremities. Arch Surg 133:452, 1998
3. Douglas WS, Simpson NB: Guidelines for the management of chronic venous leg ulceration. Report of a multidisciplinary workshop. British Association of Dermatologists and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Br J Dermatol 132:446, 1995
4. Marston WA et al: Healing rates and cost efficacy of outpatient compression treatment for leg ulcers associated with venous insufficiency. I Vase Surg 30:491, 1999
5. Chaby G et al: Refractory venous leg ulcers: A study of risk factors. Dermatol Surg 32:512, 2006
6. Kerchner K, Fleischer A, Yosipovitch G: Lower extremity lymphedema update: pathophysiology, diagnosis, and treatment guidelines. ] Am Acad Dermatol 59( 2):324—331, 2008; [Epub May 29,2008]
7. Damstra RT, Mortimer PS: Diagnosis and therapy in children with lymphoedema. Phlebology 23(6):276-286, 2008 Review
8. Damstra RJ et al: Erysipelas as a sign of subclinical primary lymphoedema: A prospective quantitative scintigraphic study of 40 patients with unilateral erysipelas of the leg. BrJDermatol 158(6): 1210-1215,2008; [Epub Mar 20,2008]
9. Connell F, Brice G, Mortimer P: Phenotypic characterization of primary lymphedema. Ann NY Acad Sci 1131:140-146, 2008

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.3.2019