Три аспекта патогенеза системной склеродермии потенциально поддаются терапевтической коррекции, и это увеличивает возможности эффективного, модифицирующего болезнь лечения. В настоящее время существует широчайший диапазон сосудистых препаратов и иммуномодуляторов — кандидатов на лечение склеродермии. Эти подходы обобщены в таблице ниже. Антифибротическое лечение остается более трудной задачей.

В недавних клинических исследованиях идиопатического легочного фиброза были получены некоторые обнадеживающие результаты. Тем не менее в настоящее время не существует препаратов с доказанными антифибротическими свойствами. Дополнительные сведения о возможных терапевтических подходах представлены в таблице ниже. На рисунке ниже показана упрощенная схема с обобщением предполагаемого лечения, программами скрининга и наблюдениями, позволяющая провести своевременную терапию при системной склеродермии, включая лечение при поражении внутренних органов. Эти алгоритмы формируют основу лечения системной склеродермии.

Возможности направленной терапии, модифицирующей болезнь, зависят от доступности терапевтических средств и правильного понимания их роли в патогенезе.

Сделаны большие успехи в области лечения органных осложнений склеродермии.

а) Лечение синдрома Рейно (васкулопатии пальцев) и его осложнений. Существует простая, но важная рекомендация — избегать вазоконстрикции и факторов, ее провоцирующих. А именно, никотина, симпатомиметиков, эмоционального стресса и холода, а также необходимо следить за оптимальной температурой в доме, носить плотную воздухонепроницаемую одежду, согревающие перчатки и стельки, применять инфракрасное облучение, регулярные парафиновые ванны и избегать травм.

Срочная локальная обработка язв пальцев включает комбинацию нефармакологического ухода, антибиотиков (в случае их инфицирования), аналгезию и индивидуальные повязки, если это необходимо.

Потенциальная фармакологическая терапия включает адекватное лечение синдрома Рейно, использование препаратов, способствующих васкулярному ремоделированию и/или дилятации, например, блокатора кальциевых каналов нифедипина, являющегося препаратом первой линии терапии. Опыт применения других препаратов, например дилтиазема, ингибиторов АПФ, и других, дал противоречивые результаты.

Парентеральные дериваты простациклина, в особенности илопрост, широко используются в лечении язв пальцев и могут предотвратить повторное появление очагов. Внутривенное введение дериватов простациклина — основа терапии при критической ишемии пальцев. Антиагреганты, такие как аспирин или клопидогрел, также используются при критической ишемии пальцев.

Недавно большой ажиотаж вызвали препараты эффективные при ГЛА и пальцевой васкулопатии. Так, бозентан — пероральный антагонист рецепторов эндотелина с «двойной» специфичностью, значимо уменьшал количество вновь возникающих язв пальцев в сравнении с плацебо, что было продемонстрировано в двух крупных контролированных испытаниях. Однако он не оказывал положительного эффекта в отношении уже имеющихся язв. Другие препараты, например силденафил и тадалафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа) также использовались для лечения синдрома Рейно и язв пальцев, однако данные проспективных клинических испытаний пока не доступны. Хирургическое лечение включает в себя микроартериолизис сосудов пальцев, что может улучшить прогноз при рецидивирующих язвах на отдельных пальцах.

Хирургической ампутации пальцев избегают максимально возможно долго, в этом может помочь длительное лечение с использованием парентеральных простациклинов и эффективная аналгезия. Возможно также применение люмбальной симпатэктомии при синдроме Рейно (СР) нижних конечностей и их изъязвлении. Как правило, эта временная процедура проводится с целью определения возможной пользы от окончательной симпатэктомии. В случае критической ишемии пальцев часто применяют антиагрегантную терапию с эпизодической оценкой эффективности клопидогрела в предотвращении инфаркта пальцев.

б) Лечение поражения кожи при склеродермии. Ключевым в лечении кожных проявлений склеродермии являются физиотерапия и регулярные упражнения, улучшающие циркуляцию, подвижность суставов и гибкость мышц для улучшения качества жизни пациентов со склеродермией. Кожа, пораженная склеродермией, страдает от сухости, стянутости и высокой подверженности травмам. Уплотнение кожи можно предотвратить с помощью физиотерапии и упражнений, лимфодренажа, применения топических стероидов, ингибиторов кальциневрина и увлажняющих кремов.

Системная терапия включает иммуносупрессанты, системные стероиды (коротким курсом) и фототерапию (УВА1 и ПУВА). Облучение УВА1 ингибирует фиброз и воспалительный процесс, а также уменьшает количество склерозированной кожи. Сухая и склонная к зуду кожа требует применения топических стероидов, агонистов каннабиноидных рецепторов, капсаицина, смягчающих средств и фототерапии (см. выше). Также для лечения кожного кальциноза возможно местное инъекционное введения стероидов, а также применение лазерной или хирургической терапии. Для борьбы с телеангиоэктазиями используют лазерную терапию или неинвазивные методики, например, камуфляжный макияж. Осветляющие средства, салициловая кислота, а также химические пилинги, наряду с макияжем, ретиноидами и кортикостероидами применяют для уменьшения гипер- или гипопигментаций.

В двух рандомизированных клинических испытаниях доказана эффективность метатрексата в борьбе с кожными проявлениями при ранней диффузной склеродермии, однако он не оказывал положительного эффекта на другие проявления заболевания. С другой стороны, циклофосфамид показал существенный эффект при кожном склерозе в двух рандомизированных клинических испытаниях. Другие виды системной терапии не показали результата. В последнее время использовался также ингибитор протеинкиназы (иматиниб), однако результаты клинических испытаний пока недоступны.

в) Лечение сердечно-легочных проявлений склеродермии. Становится очевидным, что пациенты с легочным фиброзом, проявляющимся преимущественно ЛГ, могут отвечать на стандартную терапию при ЛГ. В течение последних десяти лет были внесены существенные изменения в терапию ЛГ. В большинстве случаев применяют пероральную терапию: антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, амбризентан) или ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (сиденафил.тадалафил), если пациенты существенно ограничены в функционировании (3 класс в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). В случае прогрессирования используют комбинацию пероральных препаратов или добавляют простациклин парентерально (внутривенно или подкожно). Для илопроста возможен ингаляционный путь введения.

Хотя при системной склеродермии легочная гипертензия является более частой причиной смерти, чем фиброз легких, легочный фиброз остается существенным осложнением. Лечение фиброза легких при системной склеродермии остается проблемой. Недавно были опубликованы результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с двойным слепым контролем, присоединившихся к множеству неконтролируемых или ретроспективных исследований, свидетельствующих об эффективности циклофосфамида. Оба показывают скромное преимущество циклофосфамида по сравнению с плацебо. В отношении изменения форсированной жизненной емкости легких (в %) в исследовании Scleroderma Lung Study, сравнивающем циклофосфамид для приема внутрь с плацебо, были получены статистически значимые результаты и выявлена устойчивая тенденция (р=0,06) при внутривенном введении циклофосфамида, после которого применяли азатиоприн.

В настоящее время в большинстве центров эффективность циклофосфамида для лечения тяжелого или прогрессирующего фиброза легких при системной склеродермии определяется по обширности и тяжести поражения с помощью исследования функции внешнего дыхания и КТ. Распространенность заболевания по данным КТ и анамнез прогрессирующих рестриктивных нарушений при исследовании функции внешнего дыхания являются наиболее точными прогностическими факторами дальнейшего снижения функции легких. Эти исследования обычно проводятся для принятия решения о выборе лечения. Используются и другие лекарственные средства, среди них карбоцистеин и низкие дозы кортикостероидов. Роль других иммуносупрессивных препаратов остается неопределенной и требует оценки в проспективных мультицентровых клинических исследованиях. Следует заметить, что, несмотря на строгое теоретическое обоснование, эффективность лечения легочного фиброза антагонистом рецептора к эндотелину бозентана не превосходила плацебо в недавнем крупном мультицентровом исследовании случаев фиброза легких при системной склеродермии.

Поражения сердца при склеродермии — также одна из основных причин смертности, однако они остаются наименее сложным для понимания и диагностики осложнений склеродермии. Большое количество исследований подтверждает, что при склеродермии часто обнаруживаются изменения при радионуклидном, электрофизиологическом исследованиях, а также функциональные нарушения, однако значение данных наблюдений неясно. Гемодинамически значимые поражения сердца встречаются почти в 10% случаев склеродермии. Воспалительный компонент можно купировать с помощью иммуносупрессивной терапии, обнаруженные изменения миокарда при склеродермии требуют оперативного и правильного лечения, что указано на рисунке ниже. Данные выводы не подкреплены конкретными результатами, но могут послужить поводом для дальнейшей оценки значимости снижения фракции выброса левого желудочка и повышенной концентрации тропонинов в крови при склеродермии.

В последнее время было совершено множество прорывов в изучении склеродермии, включая улучшение дифференциации различных ее видов, более точное понимание патофизиологических процессов, а также существенный прогресс в лечении поражений внутренних органов. Кроме того, накопились результаты множества клинических исследований, демонстрирующих эффективность или бесполезность различных методов лечения, а также подтверждающих необходимость оценки течения заболевания.

г) Лечение желудочно-кишечных осложнений склеродермии. Поражение желудочно-кишечного тракта при системной склеродермии встречается очень часто. Симптомы поражения пищевода хорошо отвечают на препараты-ингибиторы протоновой помпы и медикаменты, повышающие тонус нижнего пищеводного сфинктера, например, домперидон. Поражение средних отделов кишечника имеет множество форм. Псевдообструкция изначально требует консервативного лечения, но может потребоваться парентеральная нутритивная поддержка. При избыточном бактериальном росте в тонком кишечнике можно использовать антибиотики широкого спектра действия, а при недостаточности поджелудочной железы может потребоваться заместительная терапия ферментами. Основной проблемой является вовлечение в патологический процесс толстой кишки.

При недержании кала иногда хорошо помогает имплантация стимулятора крестцового нерва или менее сложные подходы, такие как инъекции биопластика для увеличения толщины внутреннего анального сфинктера. При сопутствующем выпадении прямой кишки может потребоваться дополнительное хирургическое вмешательство. Хронические запоры, часто с диареей переполнения, являются общей проблемой. Рекомендуются коррекция диеты и разумное применение стимулирующих, размягчающих слабительных и слабительных с раздражающим механизмом действия. В отдельных случаях необходимо наложение разгрузочной колостомы.

д) Лечение поражений почек при склеродермии. Тем не менее, практически две трети случаев почечного криза при склеродермии, встречающихся в клинической практике, требуют пересадки почки. Из них почти половина демонстрирует значительное внезапное улучшение после прерывания диализа. Это может возникнуть в течение 24 месяцев после криза, в связи с чем решение о трансплантации следует отложить до этого времени. Возможность позднего выздоровления отличает эти случаи почечного криза от конечных состояний при других заболеваниях. Подобный исход возможен при терапии ингибиторами АПФ, как стандартном лечении при СПК. До их введения в практику смертность при СПК достигала 90% в течение 12 месяцев. Наиболее трудными аспектами лечения СПК является диагностика и лечение гипертензии в контексте склеродермии с применением ингибиторов АПФ. Это неотложное состояние при наличие любых признаков почечной недостаточности или конечных повреждений почки требуют немедленной госпитализации.

Частота поражений внутренних органов при склеродермии в медицинских сетях двух стран (Германия и Англия) приведены в таблице ниже.

ж) Список литературы:
1. Silman AJ: Epidemiology of scleroderma. Curr Opin Rheumatol 3:967-972, 1991.
2. Agarwal S et al: Genetics and Genomic Studies in Scleroderma (Systemic Sclerosis). Rheum Dis Clin N Am 34:17-40,2008.
3. Gabrielli A et al: Scleroderma. N Engl I Med 360:1989-2003,2009.
4. Kawakami T et al: Increased expression of TGF-beta receptors by scleroderma fibroblasts: Evidence for contribution of autocrine TGF-beta signaling to scleroderma phenotype. J Invest Dermatol 110:47-51,1998.
5. Baroni SS et al: Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis. N Engl J Med 354:2667-2676,2006.
6. Nietert PJ, Silver RM: Systemic sclerosis: Environmental and occuptional risk factors. Curr Opin Rheumatol 12:540, 2000.
7. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary Criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 23:581-590, 1980.
8. LeRoy EC et al: Scleroderma (systemic sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis./Rheumatol 15:202-205, 1988.
9. Le Roy EC, Medsger ТА Jr.: Criteria for the classification of early systemic sclerosis./Rheumatol 28:1573-1576, 2001.
10. Poormoghim H et al: Systemic sclerosis sine scleroderma: Demographic, clinical, and serologic features and survival in forty-eight patients. Arthritis Rheum 43:444-451, 2000.
11. Balbir-Gurmann A et al: Non-invasive measurements of biochemical skin properties in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 61:237-241, 2002.
12. Wells AU et al: Pulmonary complications: One oft he most challenging complications of systemic sclerosis. Rheumatology 48: iii40-iii44, 2009.
13. Van den Hoogen FH et al: Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: A 24 week randomized double-blind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol 35:364-372, 1996.
14. Pope JE et al: A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 44:1351-1358, 2001.
15. Tashkin DP et al: Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 354:2655, 2006.
16. Denton CP, Black CM: Novel therapeutic strategies in scleroderma. Curr Rheumatol Rep 1:22-27, 1999.
17. Kowal-Bielecka О et al: EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: A report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 68:620-628, 2009.
18. Korn JH et al: Digital ulcers in systemic sclerosis: Prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 50:3985-3993, 2004.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Склередема: причины, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.2.2019