Современные методы лечения базальноклеточного рака и их эффективность

Оглавление темы:
  1. Базальноклеточный рак (базальноклеточная карцинома) - эпидемиология, причины и механизмы развития
  2. Варианты базальноклеточного рака (подтипы)
  3. Рецидивы и метастазы базальноклеточного рака
  4. Цитология и гистология базальноклеточного рака
  5. Современные методы лечения базальноклеточного рака и их эффективность

Тактика лечения базальноклеточного рака (БКР) зависит от локализации опухоли и ее гистологического строения. Лечение включают микрографическую операцию по методу Moca (MMS), стандартное хирургическое иссечение, разрушение различными способами и топическую химиотерапию.

Наилучший способ излечения — тщательная и адекватная терапия первичной опухоли, так как рецидивирующие образования с большей вероятностью способны к повторному возникновению, а также могут вызывать последующие локальные разрушения. Алгоритм лечения представлен на рисунке ниже. Хотя в большинстве клинических испытаний оценивался базальноклеточный рак (БКР) в локализациях низкого риска, хирургическое удаление и лучевая терапия являются, по-видимому, наиболее эффективными методами лечения с наименьшим количеством неудач в случае хирургической терапии.

Хотя ФДТ дает хорошие косметические результаты, необходимы данные долгосрочного последующего наблюдения. Другие виды терапии могут быть в чем-то полезными, но лишь немногие из них сравнивались с хирургическим лечением. В настоящее время ведется сравнительное исследование имиквимода с хирургической терапией, которое должно выяснить вопрос о полезности варианта терапии имиквимодом. В целом, удаление опухоли с чистыми краями остается золотым стандартом терапии базальноклеточного рака.

а) Микрографическая операция по методу Моса (MMS). MMS дает возможность превосходного гистологического анализа краев опухоли, обеспечивая максимальное сохранение ткани в сравнении со стандартной хирургической резекцией. Rowe, Carroll и Day зафиксировали всего 1% случаев рецидивов после лечения первичного БКР методом MMS. Эта методика превосходила остальные подходы, например, стандартную резекцию (10%), кюретаж и десикацию (КиД) (7,7%), лучевую терапию (8,7%) и криотерапию (7,5%). При рецидивных БКР частота возникновения новых обострений после применения MMS составила 5,6%, что снова было лучшим результатом в сравнении с другими методами, включая иссечение (17,6%), лучевую терапию (9,8%) и КиД (40%).

Leibovitch и соав. установили, что через пять лет рецидивы базальноклеточного рака (БКР) были диагностированы в 1,4% случаев первичных и в 4% случаев рецидивирующих опухолей. Такой низкий показатель рецидивов базальноклеточного рака (БКР) при MMS подчеркивает важность эксцизии с контролем краев опухоли в сравнении с другими вариантами. MMS является методом выбора при склеродермоподобных, плохо отграниченных, не полностью удаленных и других формах первичного базальноклеточного рака (БКР), сопровождающихся высоким риском. Данный метод также предпочтителен при рецидивировании базальноклеточного рака (БКР) и при любых других БКР, располагающихся в таких областях тела, где необходима сохранность тканей. MMS особенно удобна при лечении БКР в зонах повышенного анатомического риска, включая эмбриональные линии слияния, представленные назофациальным сочленением и позадиушной бороздой.

Исходя из того, что при MMS отмечается наименьше количество рецидивов, это терапия первого выбора для агрессивного гистологического подтипа базальноклеточного рака (БКР) в области лица, а также для рецидивирующей формы БКР в области лица.

При терапии рецидивирующих форм БКР в области лица MMS оказалась более эффективной, чем стандартное иссечение. Mosterd и соав. также установили, что применение MMS значительно уменьшает количество рецидивов при сравнении со стандартным иссечением. Что касается мнения пациентов, то крупное когортное проспективное исследование выявило, что MMS является независимым фактором более высокого долгосрочного удовлетворения пациентов по сравнению со стандартным иссечением или кюретажом и десикацией.

Тактика лечения базальноклеточного рака (БКР)
Алгоритм действий при базальноклеточном раке.

б) Стандартное иссечение базальноклеточного рака (БКР). По сравнению с методами без резекции, преимуществом стандартного хирургического иссечения является гистологическая оценка удаленных тканей; однако в зависимости от метода получения срезов (например, в случае серийных поперечных срезов) в ходе рутинной гистологической оценки участки поражения могут быть пропущены.

Авторы недавнего кокрановского обзора пришли к выводу, что, исходя из имеющихся публикаций, хирургический метод является стандартной терапией выбора для базальноклеточного рака (БКР). Хотя стандартное иссечение является адекватным методом при многих видах БКР, показатели его эффективности ниже, чем при MMS в случаях первичного склеродермоподобного и рецидивирующего БКР, а также при расположении опухолей в областях повышенного анатомического риска.

Недостатком стандартной хирургической эксцизии является потенциально неполный контроль краев резекции. Частота неполной эксцизии варьирует, согласно сообщениям, от 4,7% до 13,2% прооперированных пациентов. Согласно Farhi и соав., степень неполной эксцизии, исходя из оценок патологов, составляла свыше 10% и в значительной степени была связана с локализацией на лице, в частности в области носа и внутреннего угла глаза, а также с инфильтративным и многоочаговым гистологическими типами опухоли.

Wolf и Zitelli обнаружили, что при применении стандартной резекции опухолей несклеродермоподобного БКР размером менее 2 см в 95% случаев адекватным являлось отступление от края опухоли 4 мм. Huang и Boyce установили, что для достижения 95% степени излечения в случае очагов ПКР < 1 см в диаметре необходима граница безопасности 0,5 см, для очагов диаметром от 1 см до 2 см требуется граница в 0,8 см, а для очагов диаметром >2 см — граница должна составлять 1,2 см. Johnson, Tromovitch и Swanson выявили, что в случаях, когда иссекались ткани с отступом 2 мм от края опухоли, определенного при кюретаже, излечение составило 96,7%.

Наличие опухоли наблюдалось в 64 случаях из 403 при кюретажном определении края опухоли и в 12 случаях из 403 при резекционном. Агрессивный гистологический подтип наблюдался в 11 из 12 случаев резекционного определения края опухоли.

При первичном склеродермоподобном или рецидивирующем БКР необходим отступ 5 мм. Предоперационный кюретаж при терапии ПКР уменьшает частоту положительных краев опухоли. Chiller и соав. установили, что кюретаж перед иссечением уменьшал степень хирургических неудач при лечении ПКР на 24% (р=0,03).

в) Кюретаж и десикация (КиД) базальноклеточного рака (БКР). КиД является одним из наиболее часто используемых методов лечения БКР. Тот факт, что КиД является методом, результаты которого сильно зависят от опыта оперирующего, был продемонстрирован Kopf и соав., зафиксировавшими значительное различие в показателях эффективности лечения частнопрактикующими врачами (94,3%) и врачами-стажерами (81,2%). Пятилетний показатель степени излечения до 98,8% достигается после кюретажа и десикации первичных, нефиброзирующих очагов БКР на лице в участках среднего и высокого риска при проведении процедур компетентным специалистом.

Spiller и Spiller приводят показатель эффективности лечения 97% (233 пациентов). Данный показатель зависит от размера первичного поражения: для поражения размером менее 1,0 см он составил 98,8%; для поражений размером от 1,0 до 2,0 см — 95,5%; для поражений размером более 2,0 см — 84%. Рецидивы чаще всего наблюдались в лобной и височной областях, ушах, на коже носа и плеч. КиД не рекомендуется при обширных первичных новообразованиях, склеродермоподобном или рецидивирующем БКР. При надлежащем выборе очагов и локализаций, комбинация кюретажа и десикации остается эффективной и экономичной терапевтической модальностью.

г) Криохирургия базальноклеточного рака (БКР). Криохирургия является деструктивным методом, применяемым при лечении БКР. Для разрушения БКР необходимо два цикла замораживания-разморозки с температурой заморозки -50 °С. Следует отметить, что для предотвращения распространения субклинических элементов опухоли необходима деструкция клинически нормальной ткани на границе с опухолью. В систематическом обзоре частоты рецидивов, опубликованном за периоде 1970 по 1997 годы, указывалось, что в результате криотерапии первичного БКР степень рецидивов за пятилетний период составила от 4% до 17%. При криохирургическом воздействии гистологическое подтверждение диагноза невозможно.

Показатель эффективности лечения, по данным Kuflik и Gage (628 пациентов), составил 99%. Возможные осложнения криохирургии включают образование гиперторфических рубцов и поствоспалительные пигментные изменения.

Что касается косметического аспекта, удовлетворенность пациентов после хирургической эксцизии выше, чем после криохирургии, и это следует принять во внимание при выборе метода терапии.

Другим серьезным побочным явлением может быть маскирование рецидивирующей опухоли фиброзной тканью. Любые изменения в рубце, сформировавшемся в результате криохирургического лечения, должны становиться основанием для подозрения рецидива БКР.

д) Местное лечение базальноклеточного рака (БРК):

1. Имиквимод. Имиквимод (5% крем) применяется для лечения различных раковых заболеваний кожи. Одобренный FDA в 2004 году для местной терапии подтвержденных биопсией, небольших (менее 2 см), первичных поверхностных очагов БКР, имиквимод является агонистом Toll-подобных рецепторов 7 типа, способным индуцировать интерферон-а, фактор некроза опухоли-а и другие цитокины и стимулировать клеточный иммунитет, поддерживаемый Т-хелперами 1 типа. В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях клинический и гистологический показатели излечиваемости при применении препарата пять и семь раз в неделю при поверхностном БКР составили 75% и 73% соответственно.

В другом исследовании после терапии имиквимодом были излечены 10 из 19 нодулярных очагов плоскоклеточного рака (ПКР) (примерно 53%). В целом, нежелательные побочные эффекты ограничены местными кожными реакциями, однако исследователи заметили значительную корреляцию между тяжестью местных кожных реакций (эритема, эрозии и корки) и степенью гистологического излечения.102

Безопасность и эффективность имиквимода для других типов БКР не установлены, причем у 25% пациентов эта терапия оказалась неэффективной (то есть частота неудач — один случай из четырех), поэтому эти возможные клинические последствия следует обсудить и обязательно учесть при выборе соответствующего метода терапии. Стоимость терапии имиквимодом также может легко превысить стоимость деструктивных или хирургических методов лечения. Серия случаев из 24 пациентов демонстрирует клинические последствия неэффективности терапии имиквимодом, которые были устранены с помощью MMS.

Имиквимод можно рекомендовать в качестве монотерапии только для поверхностного БКР, ограниченного небольшими опухолями в участках низкого риска у пациентов, которые не хотят или не могут подвергнуться терапии другими, более испытанными методами.

2. 5-Фторурацил при базальноклеточном раке (БКР). 5-фторурацил—химиотерапевтический препарат для местного применения, используемый при актиническом кератозе, а также для лечения базальноклеточного рака. В исследовании серии случаев, проведенном Epstein, частота рецидивов в течение пяти лет после применения 5-фторурацила составила 21%, причем данный показатель снижался до 6% в случаях, когда первоначально выполнялся кюретаж. Gross и соав. наблюдали 90% гистологическое излечение через три недели после терапии 5-фторурацилом, но без последующего контроля.

В целом, 5-фторцурацил хорошо переносится и дает хороший косметический результат, большинство пациентов не испытывают боли, отсутствует рубцевание, отмечается только легкая эритема. 5-фторурацил метаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой, поэтому его применение противопоказано пациентам с недостатком данного фермента.

Лечение базальноклеточного рака с применением 5-фторурацила должно проводиться с осторожностью, с учетом риска рецидивов и возможности неудачного исхода. Методы местной терапии могут ассоциироваться с побочными эффектами, дают более низкий процент излечения, возможны сложности при их назначении, и в некоторых случаях, они стоят дороже, чем другие, более испытанные методы терапии плоскоклеточного рака (ПКР).

3. Ингибиторы сигнального каскада hedgehog (HH). На основании достоверных данных об активации hedgehog при базальноклеточном раке (БКР), в последнее время ведется активная разработка НН-ингибиторов (НН1) для терапии метастатических или локально агрессивных очагов базальноклеточного рака. Хорошо известным веществом-ингибитором для НН является растительный алкалоид циклопамин, который конкурентно ингибирует сигнальный путь белка SMO и, следовательно, рост злокачественных клеток, стимулируемый активацией Hedgehog.

В первой фазе клинических испытаний вещество GDC-0449, активное при системном приеме производное малой молекулы, нацеленной на сигнальный каскад Hedgehog через SMO, оказывает противоопухолевое действие при локально прогрессирующих или метастатических очагах ПКР (Клинические испытания под госномером NCT00607724). Необходимы дальнейшие исследования для полного подтверждения эффективности и профиля побочных действий. Разрабатываются также местные ингибиторы сигнального пути НН для терапии БКР.

Сигнальный путь hedgehog
Сигнальный путь «hedgehog» у млекопитающих.
РТСН1 представляет собой рецептор фактора роста hedgehog и ингибирует функцию «smoothened» (SMO) за счет секвинирования SMO до неактивного состояния за пределами органеллы микротубулярной структуры — первичной ворсинки (цилии).
Путь «Sonic hedgehog» (SHH) ингибирует РТСН1, что приводит к активации SMO в ворсинке.
SMO ингибирует супрессор слияния — «Suppressor of Fused» (SUFU), который в свою очередь ингибирует факторы транскрипции GLI (GUI, GLI2, GLI3).
Расположенные внутри ворсинки транспортные белки облегчают процессинг GLI.

е) Фотодинамическая терапия базальноклеточного рака (БКР). Фотодинамическая терапия основана на активизации фотосенсибилизирующих препаратов при помощи видимого света для образования активных форм кислорода, способных разрушать клетки опухоли. Экзогенная б-аминолевулиновая кислота повышает внутриклеточную продукцию эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина типа IX, который аккумулируется преимущественно в опухолевых клетка. Morrison и соавт. выявили начальный показатель излечиваемости, равный 88%, при 40 крупных (>2 см) образованях по типу БКР после одного, двух или трех курсов лечения. Время наблюдения составило от 12 до 60 месяцев.

Basset-Seguin и соав. сообщили о полном ответе на фотодинамическую терапию поверхностных очагов ПКР у 85-93% пациентов на третьем месяце лечения и о равном ответе на ФДТ и криотерапию после 60 месяцев лечения (75% против 74%). Marmur и соав. обобщили результаты ФДТ при лечении немеланомного рака кожи и сообщили о частоте рецидивов БКР в пределах от 0% до 31%.

Сравнительное клиническое исследование ФДТ с метиламинолевулинатом (МАЛ-ФДТ) и хирургического лечения в случаях небольших поверхностных очагов БКР показало, что МАЛ-ФДТ имеет такую же высокую эффективность и дает гораздо лучший косметический результат, чем стандартная эксцизия при лечении поверхностного БКР, однако через 12 месяцев после МАЛ-ФДТ рецидивы наблюдались в 9,3% очагов, а после хирургического иссечения рецидивов не было. Показатели долгосрочного излечения поверхностного БКР посредством ФДТ остаются в пределах 75%, поэтому, ввиду значительной степени рецидивов и отсутствия эффекта, пациентов необходимо внимательно контролировать в течение первых 2-3 лет после ФДТ, поскольку именно в этот период наблюдается большинство рецидивов.

Организация «Кокрановское сотрудничество» выявила, что косметические результаты ФДТ значительно лучше результатов хирургической операции. Однако степень неэффективности ФДТ остается довольно высокой по сравнению с хирургической, лучевой и криотерапией.

ФДТ требует неоднократных посещений лечебного учреждения, и это может не подходить некоторым пациентам с БКР. Сообщения о высокой степени рецидивов указывают на то, что этот метод лучше резервировать для таких ситуаций, при которых более испытанные методы невыполнимы, в частности, если хирургическая операция проблематична, или у пациента имеются множественные очаги.

ж) Лучевая терапия базальноклеточного рака (БКР). Лучевая терапия (ЛТ) может помочь в случаях первичного базальноклеточного рака или положительных на наличие раковых клеток постхирургических краев опухоли. Преимущества этого метода лечения включают минимальный дискомфорт для пациента, а также избегание инвазивных процедур пациентами, нежелающими или неспособными перенести хирургическое вмешательство. ЛТ может быть очень полезной модальностью в качества вспомогательной терапии БКР при наличии положительных после эксцизии границ опухоли или в случае обширного периневрального поражения либо поражения крупных нервов.

Потенциальными отрицательными сторонами являются затруднительность гистологического анализа после удаления опухоли, длительность курса терапии, косметический результат, который время от времени может ухудшаться и предрасположенность к агрессивным или экстенсивным рецидивам. Согласно опубликованным данным, показатель эффективности составляет 93-97%; однако косметический эффект оказывается хуже, чем после хирургического вмешательства.

Организация «Кокрановское сотрудничество» установила, что хирургическая и лучевая терапии являются наиболее эффективными методами лечения БКР, причем лучшие результаты в целом достигаются хирургическим методом.

з) Особые аспекты лечения базальноклеточного рака (БКР):

1. Неполноценно иссеченный базальноклеточный рак (БКР). На основании данных 1960-х годов о том, что 50-70% не полностью иссеченных очагов базальноклеточного рака не рецидивируют, некоторые врачи избрали выжидательную тактику. В отдельных случаях еще до получения результатов гистологического исследования краев иссеченной ткани выполнялись реконструктивные операции, деформирующие анатомические структуры. Это затрудняет обнаружение остаточных элементов опухоли в краях раны и осложняет лечение. Неполная резекция была изучена Robinson и Fisher, которые наблюдали 994 пациента, подвергшихся лечению по поводу не полностью удаленного базальноклеточного рака, сопровождавшегося клиническим рецидивом.

Из всех этих пациентов только 32 подверглись MMS для полного удаления опухоли после того, как оперирующий хирург получал подтверждение о наличии раковых клеток в ткани, граничившей с опухолью. У остальных 962 пациентов с рецидивом базальноклеточного рака самой распространенной областью развития новообразования являлся нос (43%), а основным методом реконструкции являлась пластика кожным лоскутом (52%).

Авторы рекомендовали MMS в качестве метода лечения не полностью иссеченного базальноклеточного рака. Оптимально, чтобы пациенты подвергались лечению непосредственно после установления диагноза, так как задержка может привести к распространенному местному поражению тканей. Пациентов, у которых по каким-либо причинам повторная резекция невыполнима, необходимо обследовать для оценки возможности проведения лучевой терапии.

2. Нейротрофическая базальноклеточная карцинома (БКР). При базальноклеточном раке периневральная инвазия встречается крайне редко (>0,2% случаев). При обнаружении периневральной инвазии, которая определяется как выявление злокачественных клеток в окружающем нерв пространстве, необходимо предпринять все усилия по удалению опухоли, предпочтительно методом микрографической хирургии по Мосу (MMS). Для оценки степени разрастания опухоли перед проведением операции при обширной периневральной инвазии и появлении неврологических симптомов следует выполнить магнитно-резонансную томографию. Типичные случаи включают паралич бровей в связи с вовлечением височных ветвей лицевого нерва, а также парестезии средней трети лица, вызванные вовлечением тройничного нерва.

3. Метастазирующий базальноклеточный рак. Возможность метастазирования хотя и чрезвычайно мала, все же существует, поэтому должна учитываться при выборе тактики лечения. При подозрениях на поражение лимфоузлов следует выполнить их биопсию. Для лечения метастазирующих БКР с умеренным эффектом применятся химиотерапия препаратами платины; быстрый клинический ответ был зафиксирован при применении комбинации цисплатина и паклитаксела. Сообщалось о полном ответе также на терапию карбоплатином и паклитакселом.

и) Курс лечения и прогноз базальноклеточного рака (БКР). При соответствующем лечении для большинства пациентов прогноз является весьма благоприятным. Эффективность терапии при применении MMS составляет 99%. Хотя эффективность лечения при первичных опухолях достаточно высока, необходимо наблюдение для раннего выявления рецидивов и развития новых первичных образований по типу базальноклеточного рака. Риск развития второй первичной опухоли составляет 36-50%. Периодические осмотры кожи всего тела, а также консультации по защите от воздействия солнечного света необходимы всем пациентам с БКР. Это особенно важно в связи с тем, что в таких случаях риск возникновения меланомы повышен. Прогноз при рецидивирующем БКР является благоприятным, однако имеется большая вероятность рецидивирования опухоли с агрессивным ростом.

Пациенты, с рецидивами заболевания в анамнезе, должны осматриваться чаще для своевременного выявления новых рецидивов и новых первичных опухолей.

Согласно оценкам, у 40%-50% пациентов с первичной опухолью разовьется как минимум один или более очагов БКР в течение пяти лет. В редких случаях, при метастатической форме заболевания, прогноз является неблагоприятным; средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 8-10 месяцев.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром базальноклеточного невуса (СБКН) - эпидемиология, причины и механизмы развития"

Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.