Синдром базальноклеточного невуса (СБКН) - эпидемиология, причины и механизмы развития

Оглавление темы:
  1. Синдром базальноклеточного невуса (СБКН) - эпидемиология, причины и механизмы развития
  2. Клиника синдрома базальноклеточного невуса и его сопутствующие болезни
  3. Диагностические критерии синдрома базальноклеточного невуса (СБКН)
  4. Прогноз и течение синдрома базальноклеточного невуса (СБКН)
  5. Лечение синдрома базальноклеточного невуса (СБКН)

Синдром базальноклеточного невуса (СБКН) - краткий обзор:

- Редкое аутосомально-доминантное заболевание, сопровождающееся фенотипическими аномалиями, включающими аномалии развития и постнатальные опухоли, в том числе базальноклеточный рак (БКР).

- Три наиболее характерные аномалии: опухоли, такие, как медуллобластомы или БКР, ладонные и подошвенные вдавления и одонтогенные кисты челюсти.

- Связанные с заболеванием патологические изменения включают кальцификацию серпа головного мозга, увеличение размеров тела и скелетные аномалии ребер и черепа.

- Заболевание должно быть заподозрено дерматологом у пациента с множественным БКР, возникающим в неожиданно раннем возрасте (средний возраст манифестации 21 год) при отсутствии повышенной инсоляции.

- Гистологическая картина аналогична спорадическим случаям воронко-кистозного БКР или медуллобластомам.

- Несколько новых терапевтических средств, в том числе антагонисты SMO и целекоксиб, показали эффективность в терапии заболевания наряду с фотодинамической терапией, имиквимодом и 5-фторурацилом.

Синдром базальноклеточного невуса (СБКН), также известный как невоидный базальноклеточный синдром и синдром Горлина (Gorlin) [Менделевское наследование у человека, OMIM #109400] —редкое аутосомно-доминантное заболевание, связанное с множеством фенотипических аномалий, которые можно разделить на аномалии развития и постнатальные опухоли, главным образом базальноклеточный рак (БКР).

И хотя отдельные аспекты этих состояний начали обсуждаться достаточно давно, их синдромальная взаимосвязь была впервые в полной мере изучена и описана в конце пятидесятых годов XX века.

Синдром базальноклеточного невуса (СБКН)
а - Лицо пациента с выраженными рубцами, образовавшимися в результате роста и лечения множественных базалиом.
Обращает на себя внимание наличие новых очерченных опухолей, несмотря на обширное и многократное хирургическое вмешательство.
б - Верхняя часть спины пациента с синдромом базальноклеточного невуса (СБКН) и множественными базалиомами, часть из которых представляют собой нодулярные элементы, а большинство — плоские эритематозные бляшки.

а) Эпидемиология синдрома базальноклеточного невуса (СБКН). Распространенность СБКН варьирует от одного случая на 60000 человек до одного случая на 120000 человек. Синдром встречается у пациентов обоего пола в различных культуральных группах и поэтому предрасположенности для определенного типа кожи не существует. Для заболевания характерна полная пенетрантность, но различная экспрессивность признаков, так что их проявление внутри семей не бывает однородным.

Кроме того, как и у многих доминантно наследуемых заболеваний, при СБКН часто возникают новые мутации. В результате этого во многих случаях у родственников по восходящей линии или сиблингов больных заболевание может не проявляться.

б) Этиология и патогенез синдрома базальноклеточного невуса (СБКН):

1. Генетические аномалии. Все известные на сегодняшний день пациенты с СБКН являются носителями мутации в гене PATCHED1 (РТСН1, UniGene Hs.494538), находящемся на длинном плече девятой хромосомы. РТСН1 играет основную роль в сигнальном пути «hedgehog», необходимом для нормального формирования тела и конечностей у многоклеточных организмов. Локус РТСН1 функционирует как классический ген-супрессор опухолевого роста. Возникновение БКР при с СБКН у небольшого числа лиц старшего возраста в спорадических случаях и у большего числа лиц молодого возраста напоминает различия, характерные для спорадических и наследственных случаев ретинобластомы.

Синдром базальноклеточного невуса (СБКН), как и другие синдромы предрасположенности к опухолям, наследуется по аутосомно-доминантному типу с наследованием аллеля потери функции и последующей соматической потерей оставшейся копии до формирования опухоли.

Идентификация генной мутации, ответственной за СБКН, способствовала молекулярной верификации предсказанной функции опухолевого супрессора РТСН1. При СБКН пациенты наследуют один дефектный РТСН1 аллель, однако в клетках опухоли у таких больных содержатся дополнительные соматические мутации. Так же, как и мутации других генов-супрессоров опухолевого роста, мутации РТСН1 были обнаружены у пожилых людей со спорадическим БКР или другими спорадическими опухолями, часто встречающимися у пациентов с СБКН (например, медуллобластомы и менингеомы), что подтверждает идею о том, что для развития спорадических опухолей необходимо два соматических «локуса».

В противовес этому, генетическая модель двух «локусов», предложенная для случаев развития РТСН1 -зависимой опухоли, не может полностью объяснить аномалии развития, наблюдаемые при СБКН, которые случились раньше. У мышей, гетерозиготных по мутациям РТСН1, отмечается много аномалий развития, наблюдаемых у пациентов с СБКН, несмотря на «дикую» копию неповрежденной аллели. Это служит доказательством тому, что некоторым тканям (скелету, конечностям, невральной трубке) требуются более высокие уровни РТСН1 для регулировки тканевого развития и что гетерозиготы не способны компенсировать утрату другого аллели (гаплонедостаточность).

Кроме того, локус РТСН1, по-видимому, частично регулируется молчанием. Недавние наблюдения указывают, что блокаторы метилирования могут реактивировать экспрессию РТСН1, «отключенную» во время формирования опухоли, что указывает на возможную роль молчания РТСН1-экспрессии в нормальном развитии.

Являются ли мутации РТСН1 единственной причиной СБКН? Несмотря на прямое секвенирование экзонов РТСН1, соматические мутации встречаются менее, чем в половине случаев БКР, а врожденные мутации — менее чем у 100% пациентов с СБКН. С одной стороны, это говорит о том, что в основе заболевания могут лежать мутации в других, неидентифицированных генах. Однако более ранние исследования обнаружили выраженную взаимосвязь с локусом РТСН1. Вместе с тем, несмотря на то, что у некоторых пациентов не были выявлены мутации в экзонах РТСН1, в таких опухолях определяются аномалии сигнального пути «hedgehog». Недавно в одной семье с СБКН и атипичными признаками (медуллобастомой, точечным кератолизом подошвенной поверхности, но в отсутствие БКР) обнаружены мутации в зародышевой линии гена SUFU (Supressor of Fused) — гена-супрессора опухолевого роста и негативного регулятора сигнального пути «sonic hedgehog» (SHH). Это указывает на возможность обнаружения мутаций в других звеньях сигнального каскада.

2. Функционирование PTCH1. Белок РТСН1 играет ключевую роль в сигнальном пути «hedgehog». Генетические и биохимические исследования на дрозофилах и млекопитающих указывают на то, что этот сигнальный путь ингибирует белок РТСН1, а также на то, что внеклеточный лиганд «hedgehog» уменьшает это ингибирование. Сигнал от SMO приводит к активации семейства белков глиома-ассоциированного онкогена (GLI), которые опосредуют все транскрипционные эффекты сигнального пути «hedgehog». Три белка GL1 опосредуют активацию и подавление генов-мишеней «hedgehog», причем GLI1 и GLI2 функционируют как активаторы, a GLI2 и GLI3 — как супрессоры. Сигналы от SMO сдвигают баланс от супрессии к активации генов-мишеней. У млекопитающих активность GLI контролируется ранее неизвестным цитоплазматическим белком SUFU, который активирует транскрипционную репрессию и ингибирует активацию.

SMO ингибирует деятельность SUFU; таким образом, активаторами транскрипции становятся белки GLI. Когда путь «hedgehog» связывается с РТСН1, последний начинает ингибирование SMO, и, таким образом, сигнальный путь активируется. Потеря функции РТСН 1, приводящая к нерегулируемой активности SMO, создает условия для индукции опухолевого роста.

Механизм функционирования РТСН1 в качестве супрессора опухолевого роста изучается до сих пор. Важной функцией РТСН1 является ингибирование SMO, хотя пока неизвестно, каким образом РТСН1 выполняет эту функцию. РТСН1 действует наподобие фермента, поскольку нужно лишь несколько молекул, чтобы несколько раз ингибировать SMO. Кроме того, предполагается, что РТСН1 и SMO физически не взаимодействуют. Недавние исследования показывают, что компоненты сигнального каскада «hedgehog» локализованы в специальной, базирующейся на микротрубочках органелле, которая называется первичной цилией. Мутации, влияющие на структуру и функцию цилий, известные в совокупности как цилиопатии, нарушают максимальную «hedgehog»-сигнализацию, и пациенты с цилиопатиями имеют некоторые сходные черты с СБКН.

Белок SMO накапливается в цилиях через посредство белков внутрижгутикового транспорта, и такое скопление коррелирует с активацией сигнального пути. РТСН 1 расположен у основания органеллы и препятствует вхождению в нее SMO. Утрата РТСН1 или мутации, позволяющие SMO проникнуть в цилию, приводят к повышению активности сигнального пути. РТСН1 гомологичен стерол-чувствительным доменсодержащим белкам, например, белку-активатору расщепления SREBP и β-гидрокси-β-метилглутарил-кофермент А-редуктазе. Также РТСН1 обладает значительным структурным сходством с семейством RND-пермеаз — небольших молекул-транспортеров, благодаря чему можно предположить, что он действует как молекулярный насос. Это рождает любопытную гипотезу, согласно которой РТСН1 регулирует локализацию SMO путем регулирования продукции и распределения вторичных низкомолекулярных мессенджеров в клетке.

3. Мутации в сигнальном пути Sonic hedgehog (SHH) при базальноклеточном раке (БКР). Идентификация мутаций в звеньях сигнального пути SHH как у пациентов с СБКН, так и в спорадических случаях базальноклеточного рака подтверждает центральную роль индукции целевого гена SHH в патогенезе базальноклеточного рака. Мутации РТСН1 намного более распространенные и встречаются примерно в 40% случаев опухоли. Согласно эпидемиологическим данным в патогенезе спорадических случаев БКР играет роль УФ-излучение. В РТСН1 были обнаружены опознавательные УФ-мутации, что дополнительно свидетельствует о роли солнечного излучения в развитии рака.

Мутации белка SMO выявлялись приблизительно в 10% базальноклеточного рака. Обнаружено, что такие мутации делают белок SMO резистентным к ингибированию со стороны РТСН1, Действительно, экспериментальная трансфекция клеток последовательностью мутантных SMO может привести к их фенотипической трансформации в злокачественные. Полученные данные о возможности положительной регуляции экспрессии гена-мишени «hedgehog», связанной с мутацией либо РТСН1, либо SMO при БКР, свидетельствует в пользу того, что принципиальным для образования БКР является именно положительная регуляция сигнального пути «hedgehog», а не специфическая мутация. Приведенным выше данным соответствуют сообщения о том, что мутации в генах, кодирующих SUFU, лежат в основе развития медуллобластом.

Открытие указанных молекулярных аномалий при базальноклеточном раке впервые сделало возможным моделирование опухоли у мышей. Первоначально повреждающее воздействие на кожу мышей или ультрафиолетовым, или ионизирующим излучением, либо канцерогенными веществами приводило к появлению папиллом и карцином в клеточных поколениях плоских (сквамозных), а не базальных клеток. Мышиные модели, демонстрирующие спонтанное образование БКР-подобных опухолей, включают модели с эпидермальной гиперэкспрессией либо «hedgehog», либо мутантного SMO, либо GL11 или GL12. Кроме того, у ptc1+/- мышей, имеющих, как и пациенты с СБКН, один функционирующий аллель РТСН1 вместо двух, наблюдается развитие не только БКР и связанных с ним опухолей, но и подошвенных вдавлений, медуллобластом и рабдомиосарком, как и в случаях СБКН.

Базальноклеточный рак (БКР) у мышей (имитирующие БКР у пациентов с СБКН) возникают спонтанно в небольшом количестве случаев и имеют небольшой размер; в то же время у мышей, подвергшихся ультрафиолетовому и ионизирующему излучению, базальноклеточный рак развивается гораздо чаще и имеет больший размер.

Сигнальный путь hedgehog
Сигнальный путь «hedgehog» у млекопитающих.
РТСН1 представляет собой рецептор фактора роста hedgehog и ингибирует функцию «smoothened» (SMO) за счет секвинирования SMO до неактивного состояния за пределами органеллы микротубулярной структуры — первичной ворсинки (цилии).
Путь «Sonic hedgehog» (SHH) ингибирует РТСН1, что приводит к активации SMO в ворсинке.
SMO ингибирует супрессор слияния — «Suppressor of Fused» (SUFU), который в свою очередь ингибирует факторы транскрипции GLI (GUI, GLI2, GLI3).
Расположенные внутри ворсинки транспортные белки облегчают процессинг GLI.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Клиника синдрома базальноклеточного невуса и его сопутствующие болезни"

Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.