В течение 30 лет, с тех пор, как в 1977 г. был клонирован первый человеческий ген, плацентарный лактоген, было затрачено огромное количество времени, денег и сил для изучения внутреннего устройства генома. Благодаря проекту «Геном человека», который начался в 1990 г., появилась информация о последовательности более 3 миллиардов пар оснований ДНК, с идентификацией большинства из 25000 генов всего человеческого генома.1 Несмотря на то что несколько сравнительно небольших участков остаются нераспознанными, скорое завершение полного секвенирования генома человека оказывает огромное влияние на клиническую практику врачей-генетиков и на стратегии, используемые для определения генов, ассоциированных с конкретными заболеваниями (болезнь-ассоциированных генов).

Трудоемкие подходы к позиционному клонированию и традиционное изучение функции с появлением новых геномных и протеомных баз данных постепенно трансформируются. Перед клиницистами и генетиками стоит несколько удивительных задач—определить функции этих генов и выявить связь с заболеванием и, что существенно для пациентов, оценить корреляцию генотипа и фенотипа. Тем не менее многие открытия уже влияют на практическую деятельность клинических генетиков по всему миру, в частности, в отношении пациентов и семей с редкими моногенно наследуемыми заболеваниями. Польза от анализа генома до настоящего времени состояла в получении новой информации о причинах, вызывающих болезни, а также в повышении точности диагноза и генетического консультирования для достоверного пренатального тестирования на основе ДНК.

В настоящее время определена генетическая основа более 20000 моногенно наследуемых заболеваний, из них около 25% имеют определенный кожный фенотип. Поэтому эти открытия важны для дерматологов и их пациентов.

Результаты недавних исследований редких наследственных кожных болезней привели к новому пониманию патофизиологии наиболее сложных проявлений этих заболеваний. Ожидается, что эта информация в значительной степени поможет развитию новых видов лечения и методов ведения пациентов. Для дерматолога, тем не менее, понимание основ терминологии и принципов клинической и молекулярной генетики стало неотъемлемой частью каждодневной практики. Цель этой главы — дать обзор основных терминов генетики, которые имеют клиническую значимость для дерматолога.

Сложный геном здорового человека расположен в 46 хромосомах. Геном представлен 22 парами аутосом, пронумерованных в убывающем порядке от самой длинной (хромосома 1) к самой короткой (хромосома 22), кроме того, существует пара половых хромосом, X и Y. В женском генотипе две копии X хромосом, а мужчины являются носителями одной X и одной Y хромосомы. Гаплоидный набор хромосом включает около 3,3 млрд, пар нуклеиновых оснований. Из них только 1,5% соответствует экзонам генов, кодирующих белки. За исключением генов и регуляторных последовательностей, оставшиеся 97% генома с неизвестной функцией часто рассматриваются как ДНК-«хлам» (бессмысленная ДНК). Однако не стоит ставить подобный штамп на некодирующий геном, так как эти участки могут кодировать другие, неизвестные функции.

Большая часть некодирующей ДНК находится в форме повторяющихся последовательностей, псевдогенов («мертвых» копий генов, недавно потерянных в результате эволюции) и подвижных генетических элементов, значимость которых неясна. Хотя по первоначальным оценкам число человеческих генов составило около 100000, в настоящее время по предположениям, основанным на практически завершенной расшифровке генома, считается, что их количество лежит в пределах от 20000 до 25000. В этой связи удивительно, что человеческий геном сравним по размерам и сложности с геномом примитивных организмов, таких как плодовая мушка. Тем не менее считается, что синтез множества изоформ белка из одного гена путем альтернативного сплайсинга экзонов, каждый с определенной функцией, способствует возрастанию сложности организации у высших организмов, включая человека.

Помимо протеин-кодирующих, существует множество генов, кодирующих нетранслируемые молекулы РНК, включая транспортную РНК, рибосомальную РНК и недавно описанные микро-РНК. Микро-РНК предположительно участвуют в контроле большего числа других генов путем ингибирования РНК. Совсем недавно стало известно, что участки генома могут частично транскрибироваться в виде редких новых видов РНК, к которым относятся естественные антисмысловые РНК и длинные перемежающиеся некодирующие РНК. По современным представлениям эти продукты транскрипции являются ключевыми регуляторными молекулами. Таким образом, активной транскрипции подвергается значительно большая часть генома, чем было принято считать до сих пор. Очевидно, что в наступившую «постгеномную» эпоху генетики эта тенденция к выявлению новых продуктов транскрипции геномов будет развиваться.

Первый вариант секвенирования человеческого генома был получен в 2003 г. Позднее были заполнены небольшие пробелы, и в настоящее время последовательность представлена в виде генов, повторяющихся элементов, участков полиморфизма и других элементов, о которых можно узнать при помощи компьютерных баз данных поиска дополненых, где это возможно, функциональным анализом. По мере появления данных о новых элементах база будет дополняться.

Базы данных о человеческом геноме и геномах других видов, число которых возрастает, находятся в свободном доступе в сети Интернет. Некоторые участки генома, особенно около центромеров, состоят из длинных последовательностей со множественными повторами, которые очень трудно или невозможно клонировать или секвенировать. Эти участки гетерохроматина в геноме вряд ли будут секвенированы, и считается, что они являются структурными участками по своей сути, определяющими архитектонику хромосомы, требующуюся для клеточного деления, и не несут в себе наследуемых свойств.

Сейчас доступны данные о размере и устройстве человеческого генома и других геномов. Анализ этого огромного набора данных, любого рода числовые манипуляции полностью доверены компьютерам. Хранение и поиск данных по сиквенсу генома млекопитающих требует значительной компьютерной мощности и памяти, и сборка даже недоработанных последовательностей генома любого млекопитающего неосуществима без компьютеров. Существует множество Интернет-сайтов для доступа в геномную базу данных, наиболее полезные из них приведены в таблице ниже. Каждый из этих интерфейсов, которые авторы считают наиболее полезными и дружелюбными к пользователям, содержат широкое разнообразие инструментов для анализа и поиска последовательности по ключевому слову, названию гена и гомологии к ДНК или белковой последовательности.

Основной источник исторических, клинических, молекулярных и биохимических данных о генетических заболеваниях человека — Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Все известные генетические заболевания и непатологические наследуемые признаки, включая распространенные заболевания с генетическим компонентом, так же, как все известные гены и белки, перечислены и описаны под OMIM-номером со ссылками на PubMed, MedUniver.com

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Структура хромосомы и генов человека"

1. Значение изучения генома человека в дерматологии
2. Структура хромосомы и генов человека
3. Механизмы и этапы экспрессии генов
4. Выявление генов ответственных за заболевание
5. Механизм мутации генов и их полиморфизм
6. Менделевские болезни и варианты их наследования
7. Хромосомные болезни с кожными проявлениями
8. Митохондриальные болезни с кожными проявлениями
9. Комплексная генетика кожных болезней
10. Мозаицизм в генетике кожных болезней