Наличие в организме смешанной популяции клеток с различными генетическими и хромосомными свойствами, приводящими к фенотипической разнородности, определяется как «мозаицизм». Существует несколько типов мозаицизма: мозаицизм по одному гену, хромосомный, функциональный и ревертантный. Могут наблюдаться также различные уровни экспрессии.

Мозаицизм по одному гену обозначается как соматический мозаицизм и отражает мутации, происходящие после оплодотворения. Чем раньше это случится, тем более вероятна клиническая экспрессия фенотипа заболевания и вовлечение тканей гонад (гоносомный мозаицизм); например, у пациентов с сегментарным нейрофиброматозом рождаются дети с резко выраженным нейрофиброматозом.

В общем случае, если мутация произошла после формирования клеток, коммитированных к формированию гонад, мозаицизм не затронет половые клетки, и риск передачи заболевания потомству в этом случае пренебрежимо мал. Гоносомный мозаицизм подразумевает вовлечение в процесс как гонад, так и соматических тканей, однако мозаицизм может затронуть только ткани гонад — гонадный мозаицизм. Этим можно объяснить развитие вторичных аутосомно-доминантных заболеваний среди сибсов, например туберозный склероз или нейрофиброматоз, в то время как ни у одного из родителей нет клинических проявлений, и генный скрининг с использованием геномной ДНК периферической крови показывает отсутствие мутации.

Считается, что сегментарный мозаицизм при аутосомно-доминантных заболеваниях формируется двумя путями: либо при постзиготической мутации в клетках поверхности кожи и нормальной геномной ДНК (тип 1), либо при гетерозиготной геномной мутации, которая затем усиливается потерей гетерозиготности в определенном сегменте или только в линиях Блашко (тип 2).

Этот тип был описан при нескольких аутосомно-доминантных заболеваниях, включая болезнь Дарье, болезнь Хейли-Хейли, поверхностный актинический порокератоз и туберозный склероз.

Линии Блашко были описаны более 100 лет назад; они соответствуют линиям миграции и пролиферации эпидермальных клеток в ходе эмбриогенеза (т.е., полосы пораженной кожи, представленные клонами клеток, несущих мутацию в гене, экспрессирующемся в коже). Кроме соматических мутаций при доминантных расстройствах, таких как буллезная ихтиозоподобная эритродерма, приводящая к линейному эпидермолитическому гиперкератозу, либо при состояниях, включающих мутации в доминантно-летальных генах, таких как синдром МакКуни-Олбрайта, линиями Блашко сопровождаются также хромосомный мозаицизм и функциональный мозаицизм (случайная инактивация Х-хромосомы путем лайонизации). Хромосомный мозаицизм является результатом нерасхождения хромосом после оплодотворения.

Его клинические проявления находят при линейных нарушениях пигментации; гипомеланозе Ито, а также линейной и извитой гиперпигментации. Важно отметить, что гипомеланоз Ито — неспецифический диагноз, это заболевание может быть проявлением нескольких различных хромосомных аномалий, которые затрагивают гены, связанные с кожной пигментацией.

Функциональный мозаицизм связан с генами Х-хромосомы, так как в течение эмбрионального развития у женщин одна из Х-хромосом, материнская или отцовская, инактивируется. При Х-сцепленных доминантных заболеваниях, таких как фокальная дермальная гипоплазия (синдром Гольтца) или недержание пигмента, женщины выживают вследствие присутствия клеток, содержащих нормальную активную Х-хромосому.

Для мужчин эти Х-сцепленные доминантные заболевания обычно детальны, если они не ассоциированы с аномальным кариотипом (например, синдром Клайнфельтера; 47, XXY) или если мутация не случилась во время эмбрионального развития. При Х-сцепленных рецессивных заболеваниях, таких как Х-сцепленная рецессивная гипогидротическая эктодермальная дисплазия, клиническая картина у гемизиготных мужчин очевидна (у которых только одна Х-хромосома).

У женщин могут присутствовать слабые проявления мозаицизма, вызванного инактивацией Х-хромосомы, такие, как уменьшенное потоотделение или скудное оволосение в различных областях кожи, где нормальная Х-хромосома селективно инактивирована. Известно 1317 генов Х-хромосомы, большинство из которых подвергается случайной инактивации, однако некоторые (около 27 генов на Хр, включая ген стероидной сульфатазы и 26 генов на Xq) избегают инактивации.

Ревертантный мозаицизм, также известный как натуральная генная терапия, основан на генетической коррекции отклонений при второй мутации, которая либо исправляет мутантный ген, либо делает его молчащим геном. Действительно, у одного и того же пациента может возникать множество разных корректирующих явлений. Такие события описаны для нескольких генов, экспрессирующихся в коже, включая гены кератина-14, ламинина — 332 и коллагена XVII при разных формах буллезного эпидермолиза. Клиническая значимость процесса конверсии зависит от нескольких факторов, включая число пораженных клеток, выраженность реверсии и возраст, в котором эта реверсия произошла.

Предпринимались попытки получить культуру ревертантных кератиноцитов и привить их неревертантные участки- это новый подход, который может иметь терапевтический потенциал.

В отличие от мутаций в ядерной ДНК, мозаицизм также может быть вызван факторами внешней среды, такими как последовательности вирусной ДНК (ретротранспозоны), которые могут встраиваться в ядерную ДНК, реплицировать и активировать или подавлять гены путем метилирования или деметилирования. Этот феномен известен как эпигенетический мозаицизм. Такие события могут участвовать в формировании опухолей, но не ассоциированы ни с одним из заболеваний кожи.

- Вернуться в оглавление раздела "дерматология."

1. Значение изучения генома человека в дерматологии
2. Структура хромосомы и генов человека
3. Механизмы и этапы экспрессии генов
4. Выявление генов ответственных за заболевание
5. Механизм мутации генов и их полиморфизм
6. Менделевские болезни и варианты их наследования
7. Хромосомные болезни с кожными проявлениями
8. Митохондриальные болезни с кожными проявлениями
9. Комплексная генетика кожных болезней
10. Мозаицизм в генетике кожных болезней