Для менделирующих заболеваний идентификация гена, в котором заложена патогенная мутация, стало достаточно простой благодаря сотням ассоциированных с заболеваниями генов, открытых при помощи анализа связи, позиционного клонирования и анализа генов-кандидатов. Напротив, при комплексных заболеваниях, таких как псориаз и атопический дерматит, эти традиционные подходы для картирования генного влияния на риск развития болезни или фенотипа болезни были неудачны из-за низкой статистической достоверности и других факторов.

Сложные признаки не подчиняются простому менделевскому типу наследования, однако гены оказывают свое влияние, и близкие родственники больных людей могут иметь высокий риск данного заболевания. Чтобы выявить гены, которые вносят вклад в развитие комплексного/полигенного заболевания или увеличивают предрасположенность к нему, могут понадобиться несколько стадий исследований, включая выявление генетической основы данного заболевания в одной или более популяциях, измерение распределения генных эффектов, изучение статистической значимости с использованием моделей, проведение маркерного картирования с оценкой связей и ассоциаций.

Появилась возможность создания количественных генетических моделей для оценки наследуемости комплексного признака, а также предсказания распределения генных эффектов и количественного обоснования существования одного или нескольких локусов. С помощью этих моделей можно предсказать эффективность различных методов картирования, но часто это только приблизительные предположения. Более того, низкая мощность нередко ограничивает применение других стратегий, таких как трансмиссионный анализ, исследование связи и тестирование связей в семьях. Другая потенциальная ошибка изучения связи заключается в том, что они могут создавать мнимую зависимость вследствие смешивания в популяции.

Для того чтобы это учесть, в альтернативные алгоритмы для картирования связи включены недавно основанные популяции или уникальные изолированные и генетически гомогенные популяции. Для сопоставления разных участков генома человека со «смешанным» геномом в определенных популяциях, используются несвязанные маркеры (так называемый геномный контроль). Кроме того, в нескольких исследованиях псориаза было показано, что для поиска локуса предрасположенности к болезни на участке-кандидате может быть тоже использовано неслучайное распределение аллелей, наблюдаемое в выборке больных, не находившихся друг с другом в родстве, и в выборке здоровых людей.

Достижения последних лет, такие как идентификация многих миллионов однонуклеотидных полиморфизмов в геноме, существенный прогресс технологий генотипирования, позволяющих на сегодняшнем этапе типировать до 2 млн ОНП любого человека за несколько сотен долларов, а разработка вычислительных систем высокой производительности, проложила путь к новой эре полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Последний метод стал ведущей технологией выявления комплексных признаков различных заболеваний.

Так, технология полногеномного поиска ассоциаций уже применялась для исследования псориаза, атопического дерматита, витилиго и гнездной алопеции. Подходы к полногеномному поиску ассоциаций при других заболеваниях активно разрабатываются. Стандартная схема полногеномного поиска ассоциаций предполагает сбор ДНК группы пациентов с тщательно описанными случаями одного заболевания. При этом желательно, чтобы обследуемая выборка была этнически гомогенна. В норме требуется не менее 2000 случаев заболевания, а также этнически однородная выборка как минимум 3000 контрольных случаев. Первостепенное значение имеет квалифицированное клиническое подтверждение диагноза. Таким образом, полногеномный поиск ассоциаций открывает широкие возможности для тесного сотрудничества представителей клинической и фундаментальной медицины.

Эти две группы, включающие как минимум 5000 человек, проходят процедуру генотипирования, в ходе которой могут быть исследованы от 500000 до 2 миллионов ОНП и получены миллиарды наблюдений. Каждый из ОНП генома оценивается посредством статистического теста, при этом выявляется P-значение. В случае, если выявляется тесная взаимосвязь ОНП с геном предрасположенности к болезни, соответствующий генотип обнаруживается в группе участников с данным диагнозом значительно чаще, чем в контрольной группе. «Манхеттеновская метрика» отражает P-значения на всем протяжении хромосомы, и локусы предрасположенности к болезни отображаются как кластеры значимой ассоциации. Обычно P-значения в диапазоне от 10^-10 или ниже указывают на достоверность связи данного локуса с предрасположенностью к болезни, несмотря на то что это в целом требует подтверждения в серии других исследований.

Несмотря на то что полногеномный поиск ассоциаций на основе данных об ОНП на сегодняшний день является инструментом выбора в исследованиях генетики сложных признаков, он имеет свои ограничения. Если вредоносная мутация в локусе предрасположенности очень гетерогенна, т.е. если существует множество мутаций или других изменений, способных обусловливать предрасположенность к заболеванию, этот локус зачастую не обнаруживается при полногеномном поиске ассоциаций. Более того, во всей области генетики сложных признаков на сегодняшний день было выявлено относительно немного причинных генов (важное исключение представляет описанная ниже роль гена филаггрина в развитии атопического дерматита). Относительно большинства обнаруженных в полногеномном поиске ассоциаций ОНП конкретные нарушения, ведущие к формированию предрасположенности к болезни, пока остаются неизвестными.

Недавно, тем не менее, традиционным генетическим методом получено новое интересное представление о патофизиологии одного частного комплексного заболевания — атопического дерматита. Эта находка произошла от открытия, что обыкновенный ихтиоз — следствие мутации потери функции в гене, кодирующем кожный бартерный белок филаггрин. Для дерматологов клиническая связь между этой болезнью и атопическим дерматитом хорошо известна, и похожая мутация потери функции в филаггрине была недавно показана как главный фактор риска предрасположенности к атопическому дерматиту, но не к астме в отдельности. Это наводит на мысль, что астма у больных с атопическим дерматитом может быть вторичным заболеванием по отношению к аллергической сенситизации, которая развивается вследствие нарушенний эпидермального барьера, что позволяет аллергенам пенетрировать кожу в отличие от антиген-презентирующих клеток.

В действительности тест неравновесной передачи показал связь между мутациями гена филаггрина и наружным атопическим дерматитом, ассоциированным с высоким уровнем IgE сыворотки крови и сопутствующей аллергической сенситизацией. Эти недавние исследования генетических особенностей атопического дерматита показали, как изучение «простого» генетического расстройства может дать новое представление о комплексных признаках. Поэтому изучение менделирующих заболеваний может быть полезно для молекулярного анализа таких признаков.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Мозаицизм в генетике кожных болезней"

1. Значение изучения генома человека в дерматологии
2. Структура хромосомы и генов человека
3. Механизмы и этапы экспрессии генов
4. Выявление генов ответственных за заболевание
5. Механизм мутации генов и их полиморфизм
6. Менделевские болезни и варианты их наследования
7. Хромосомные болезни с кожными проявлениями
8. Митохондриальные болезни с кожными проявлениями
9. Комплексная генетика кожных болезней
10. Мозаицизм в генетике кожных болезней