- Редкая, угрожающая жизни реакция, вызывается преимущественно лекарствами.

- Распространенный апоптоз кератиноцитов, вызванный активацией клеточно-опосредованной цитотоксической реакции и усиленный действием цитокинов, главным образом гранулизина.

- Зудящие эритематозные пятна сливаются, способствуя образованию вялых пузырей и отслойке эпидермиса, в основном на туловище и верхних конечностях, и сочетаются с поражением слизистых оболочек.

- При гистологическом исследовании определяется некроз на всю глубину эпидермиса в сочетании со слабой мононуклеарной клеточной инфильтрацией.

- В половине случаев состояние вызывается десятью препаратами из группы «высокого риска».

- В 20% расстройство расценивается как идиопатическое.

- Своевременное определение и отмена провоцирующего лекарственного препарата имеет первостепенное значение для благоприятного исхода заболевания.

- Лечение в основном симптоматическое.

- Остаточные явления сохраняются почти во всех случаях, что требует систематического наблюдения после завершения терапии.

Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД) представляют собой острые, угрожающие жизни слизисто-кожные реакции, для которых характерны обширный некроз и отслойка эпидермиса. Стивенс и Джонсон впервые описали два случая диссеминированных кожных высыпаний в сочетании с эрозивным стоматитом и тяжелым поражением глаз. В 1956 г. Лайелл описал пациентов с отслойкой эпидермиса после некроза и первым ввел термин «токсический эпидермальный некролиз».

Как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), так и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) характеризуются поражением кожи и слизистых оболочек. Из-за сходства клинических и гистопатологических признаков, лекарственной этиологии и патофизиологических механизмов оба этих заболевания представляют собой варианты идентичного процесса, которые различаются практически только степенью тяжести, т.е. процентом поражения поверхности тела. Именно поэтому более приемлемым для обозначения обоих заболеваний представляется термин эпидермальный некролиз, что было предложено Ruiz-Maldonaldo (острый диссеминированный эпидермальный некролиз) и Лайеллом (экзантематозный некролиз).

а) Эпидемиология эпидермального некролиза (ЭН). Эпидермальный некролиз (ЭН) встречается редко. Заболеваемость ССД и ТЭН оценивается как 1-6 и 0,4-1,2 случая на миллион человек в год соответственно. Эпидермальный некролиз (ЭН) может возникать в любом возрасте, причем опасность заболевания после 40 лет возрастает; у женщин оно встречается чаще (коэффициент соотношения полов 0,6). К группе повышенного риска относятся пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, и, в меньшей степени, пациенты с патологическими изменениями коллагена сосудов и онкологическими заболеваниями. Смертность в связи с ЭН колеблется в пределах 20-25%, составляя от 5 до 12% при ССД и более чем 30% при ТЭН.

Чем старше возраст больного, чем серьезнее сопутствующее заболевание и чем обширнее поражение кожи, тем хуже прогноз. В США согласно анализу заключений о смерти риск летального исхода от ЭН среди чернокожих в семь раз выше, чем у европеоидов.

Для эпидермального некролиза (ЭН) создан прогностический индекс («SCORTEN»), функциональность которого подтверждена несколькими исследовательскими группами.

б) Этиология эпидермального некролиза (ЭН). Патофизиология ЭН остается не до конца выясненной, однако к настоящему моменту установлено, что наиболее важным этиологическим фактором являются лекарственные препараты. Среди возможных причин упоминается более 100 различных препаратов, однако половина всех случаев в Европе вызвана десятком средств «высокого риска», о чем свидетельствуют результаты двух международных исследований по типу «случай-контроль».

К таким лекарствам относятся антибактериальные сульфонамиды, ароматические противосудорожные средства, аллопуринол, нестероидные противовоспалительные средства—оксикамы, ламотригин и невирапин. Как представляется, угроза возникновения ЭН существует в течение первых восьми недель приема данных лекарств. Постепенное повышение дозы уменьшает вероятность высыпаний в случае ламотригина и невирапина, однако отсутствуют доказательства соответствующего снижения риска ЭН. Окскарбазепин, 10-кетоаналог карбамазепина, считавшийся сравнительно безопасным препаратом, обладает высокой перекрестной реактивностью с карбамазепином. ЭН ассоциируются со многими нестероидными противовоспалительными средствами, прежде всего — производными оксикама и диклофенаком.

Существенную, но гораздо меньшую опасность представляют несульфонамидные антибиотики, такие как аминопенициллины, хинолоны, цефалоспорины и тетрациклины. Применение кортикостероидов ассоциировалось с достоверно высоким относительным риском, хотя здесь нельзя исключить искажения результатов исследования.

Инфекционные агенты в развитии эпидермального некролиза (ЭН) играют намного меньшую роль, нежели в случае многоформной эритемы. Тем не менее зафиксировано несколько примеров, когда ЭН оказывался связан с инфекцией Mycoplasma pneumoniae, вирусным заболеванием и иммунизацией Эти редкие наблюдения подчеркивают тот факт, что лекарства являются не единственной причиной ЭН; однако количество подобных свидетельств настолько мало, что можно говорить лишь об очень низком проценте обусловленности ЭН инфекциями.

Сообщалось о случаях развития эпидермального некролиза (ЭН) после трансплантации костного мозга. Некоторые из них являлись острой формой болезни «трансплантат против хозяина», другие могли быть вызваны лекарствами. Соотношение между ЭН и болезнью «трансплантат против хозяина» сложно определить по той причине, что и кожные очаги, и гистологические признаки у двух этих заболеваний практически одинаковы. Красная волчанка (системная или подострая кожная) ассоциируется с повышением риска ЭН. В таких случаях роль лекарственного средства часто сомнительна, и некролиз может представлять собой крайнюю степень поражения кожи при волчанке. Наконец, внешние воздействия, например, лучевая терапия в дополнение к лечению противоэпилептическими препаратами (такими как фентоин, фенобарбитал или карбамазепин), могут спровоцировать ЭН на участках облучения.

В клинической практике причинно-следственную связь с применением какого-либо лекарственного препарата можно с уверенностью установить приблизительно в 60% случаев, а предположительно — еще в 20%. Еще реже удается обнаружить другие причины (инфекция, реакция «трансплантант против хозяина», системная красная волчанка), а около 20% случаев классифицируются как идиопатические.

в) Патогенез эпидермального некролиза (ЭН). Даже с учетом неполного понимания правильной последовательности событий на молекулярном и клеточном уровне ряд исследований предоставляет важные сведения о патогенезе эпидермального некролиза (ЭН).

Иммунологические изменения на раннем этапе формирования очагов позволяют предполагать клеточно-опосредованную цитотоксическую реакцию в отношении кератиноцитов, которая приводит к массивному апоптозу. Иммунопатологические исследования показали, что в ранних очагах присутствуют цитотоксические клетки, в том числе естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и препарат-специфичные CD8+Т-лимфоциты; также в очаг привлекаются моноциты/макрофаги и гранулоциты. Вместе с тем, считается, что в очагах в целом слишком мало специфических и неспецифических цитотоксических клеток, чтобы объяснить их присутствием гибель кератиноцитов по всей толщине эпидермиса и слизистых на большом протяжении. В течение нескольких лет высказывается предположение об увеличении числа цитокинов, в особенности это касается факторов, активирующих «рецепторы смерти» на мембранах клеток, в особенности фактор некроза опухоли (ФНО)-а и растворимый Fas-лиганд (Fas-L).

В прошлом десятилетии было принято считать, что Fas-L индуцирует апоптоз кератиноцитов при ЭН, несмотря на то, что подтверждалось это лишь частично, а данные носили противоречивый характер. Недавно было проведено важное исследование, которое подвергло сомнению эту догму, продемонстрировав ключевую роль гранулизина в развитии ЭН. Гранулизин выявлялся при ЭН в пузырях в намного более высокой концентрации, чем перфорин, гранзим В или Fas-L. В таких концентрациях только гранулозин и в значительно меньшей степени перфорин, были способны убивать кератиноциты in vitro в отличие от Fas-L. Инъекции гранулизина в дерму здоровых мышей приводили к клиническим и гистологическим проявлениям по типу ЭН.

При обобщении представленные выше результаты позволяют предполагать, что эффекторные механизмы ЭН расшифрованы. Вопреки мнению, существовавшему на протяжении 20 лет, цитотоксические Т-клетки в ходе развития вырабатывают активность скорее в отношении нативной формы препарата, нежели его реактивного метаболита. Они уничтожают кератиноциты как напрямую, так и опосредованно путем привлечения других клеток, вырабатывающих медиаторы гибели, основным из которых является гранулизин.

Указанные достижения в понимании финальных этапов этой реакции позволяют рассматривать подавление высвобождения и/или блокаду гранулизина как основные цели терапевтических вмешательств.

О начальных и промежуточных этапах известно мало. До сих пор нет понимания, почему у крайне малого числа людей вдруг развивается бурный иммунный ответ на введение лекарственных средств и почему действие эффекторных клеток направлено именно на кожу и другие эпителиальные структуры. Фактически многие препараты, которые характеризуются высоким риском развития ЭН, также могут чаще приводить к менее тяжелым реакциям.

При кожных реакциях с более благоприятным течением также часто выявляются препарат-специфические CD8-цитотоксические лимфоциты. Таким образом, перспективными представляются предположения о нарушении регуляции иммунного ответа. Регуляторные CD4+CD25+Т-лимфоциты на мышиной модели ЭН показали потенциальную значимость для предотвращения тяжелого поражения эпидермиса, вызванного реактивными цитотоксическими Т-лимфоцитами. Сходные регуляторные клетки могут играть роль в развитии лекарственных реакций и у человека. Изменение регуляции иммунного ответа на лекарственные препараты у пациентов с ЭН может возникать вследствие сопутствующих заболеваний, в частности рака, ВИЧ-инфекции, коллагенозов с поражением сосудов, при применении сопутствующих препаратов, например, кортикостероидов или вследствие генетической предрасположенности.

Генетическая чувствительность играет важную роль в развитии ЭН в случае с небольшим числом препаратов «высокого риска».

У китайской народности Хань, проживающей на Тайване, отмечена значимая ассоциация между человеческим лейкоцитарным антигеном HLA-B*4502 и развитием ЭН, индуцированного приемом карбамазепина и между HLA-B*5801 и ЭН, индуцированного аллопуринолом. Ассоциация В*1502 с карбамазепин-связанными случаями подтверждена в ряде азиатских стран за исключением Японии и Кореи.

У пациентов в Европе, не имеющих азиатских предков, связь между карбамазепин-индуцированным ЭН и HLA-B*1502 не прослеживается. В то же время подтверждена связь между HLA-B*5801 и аллопуринол-ассоциированным ЭН в Японии и Европе, однако сила такой связи оказалась меньше, чем в популяции Тайваня.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника эпидермального некролиза"

1. Причины и механизмы развития эпидермального некролиза
2. Симптомы и клиника эпидермального некролиза
3. Анализы и биопсия при эпидермальном некролизе
4. Дифференциальная диагностика эпидермального некролиза
5. Осложнения эпидермального некролиза
6. Прогноз и лечение эпидермального некролиза