Цитокины ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-35

Цитокины ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-35

ИЛ-12 отличается от других цитокинов тем, что его активная форма представляет собой гетеродимер из двух белков р35 и р40. ИЛ-12 является в основном продуктом антиген-презентирующих клеток, таких как дендритные клетки, моноциты, макрофаги и некоторые В-клетки, в ответ на бактериальные компоненты, GM-CSF и ИНФ-γ.

Активированные кератиноциты служат дополнительным источником ИЛ-12 в коже. Кератиноциты человека изначально синтезируют субъединицы р35, в то время как экспрессия субъединиц р40 может быть вызвана стимулами, в том числе контактными аллергенами, форболовыми эфирами и УФ-излучением.

ИЛ-12 является ключевым иммунорегулирующим цитокином, играющим центральную роль в инициации и поддержании ответа по типу Th1. Реакции по типу Тh1 на основе действия ИЛ-12 обеспечивают защитный иммунитет к внутриклеточным бактериальным патогенам. ИЛ-12 оказывает также стимулирующее действие на ЕК-клетки, способствуя их пролиферации, цитотоксической функции и производству цитокинов, включая ИНФ-γ. Была показана активность ИЛ-12 в стимулировании защитного противоопухолевого иммунитета в ряде моделей на животных.

Были клонированы две цепи, которые являются частями рецептора для ИЛ-12 на клеточной поверхности. Обе они являются гомологичными к другим β-цепям семейства рецепторов гематопоэтина и обозначаются β1 и β2. Цепь β1 ассоциируется с Тук2, а цепь β2 непосредственно взаимодействует с Jak2. Сигнальным компонентом ИЛ-12R является цепь (52. Цепь (52 экспрессируется клетками Th1, но не Th2 и играет решающую роль в участии Т-клеток в выработке цитокинов типа 1.

Сигнализация ИЛ-12 индуцирует фосфориляцию STAT1, STAT3 и STAT4, но именно STAT4 является основным для индукции ответа по типу Тh1.

ИЛ-23 — это гетеродимерный цитокин в семействе ИЛ-12, который состоит из цепи р40 интерлейкина 12 в сочетании со специфической цепью р19. ИЛ-23 обладает перекрестным с ИЛ-12 действием, а также вызывает пролиферацию Т-клеток памяти. Интерес к ИЛ-23 был вызван тем фактом, что ИЛ-23 участвует в индукции Т-клеток, производящих интерлейкин 17 (субпопуляции Тh17). Рецептор ИЛ-23 состоит из двух цепей:
(1) цепи ИЛ- 12Rβ1, которая участвует в формировании части рецептора ИЛ-12 и
(2) специфического ИЛ-23 рецептора.

Третьм интерлейкином из семейства ИЛ-12, который был открыт, является ИЛ-27. ИЛ-27 также является гетеродимером и состоит из субъединицы, называемой ЕВ13, которая гомологична р40 интерлейкина-12 и второй субъединицы, известной как р28, которая гомологична р35 интерлейкина-12. ИЛ-27 играет определенную роль в ранней индукции ответа по типу Тh130. Рецептор ИЛ-27 состоит из рецептора, называемого WSX-1, ассоциированного с общей сигнальной молекулой gp130.

Новейшим членом семейства ИЛ-12 является ИЛ-35. Он представляет собой димер, который состоит из р35 цепи ИЛ-12, которая связана с цепью EBI3 ИЛ-27β. В отличие от других представителей семейства цитокинов ИЛ-12, ИЛ-27 избирательно синтезируется Treg клетками, стимулирует их рост и подавляет активность Th-17 клеток.

Самым новым на данный момент подходом является связывание как ИЛ-12, так и ИЛ-23 при помощи моноклональных антител, направленных на субъединицу р40, которая входит в состав обоих этих цитокинов. Устекинумаб — античеловеческие моноклональные антитела к субъединице р40, которые продемонстрировали терапевтическую эффективность в отношении псориаза, сравнимую с ингибиторами ФНО. Данный препарат получил одобрение FDA для лечения псориаза.

Развитие терапии, действующей на р40 субъединицу в течение нескольких лет находилось в тени анти-ФНО-а препаратов, однако появление новых биологических агентов, направленных против р40 ожидается в ближайшее время.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Интерфероны как прототипы сигнализации через JAK/STAT"

Оглавление темы "Иммунология кожи.":