а) Эпидемиология. Болезни Хейли-Хейли (БХХ) (OMIM #169600), известная также как доброкачественная семейная хроническая пузырчатка, была описана братьями Хейли в 1939 году. Частота болезни Хейли-Хейли (БХХ) составляет, как минимум, один случай на 50000 населения, но она может встречаться чаще, поскольку такие случаи нередко диагностируют ошибочно.

б) Этиология и патогенез болезни Хейли-Хейли (БХХ). Открытие ведущей роли SERCA2 при БД позволило предположить, что дефекты в еще одном кальциевом насосе могут быть причиной акантолиза при БХХ. Дефектный ген, АТР2С1, был идентифицирован на участке хромосомы 3q21—24. АТР2С1 кодирует приводимый в действие АТФазой насос кальциевых каналов на мембране Гольджи, изоформу 1 секреторного пути Са²⁺/Mn²⁺-АТФазы (SPCA1 ).143-145 SPCA1 относится к семейству катионных транспортных АТФаз P-типа. БХХ наследуется по доминантному признаку с полной пенетрацией и вызвана мутациями, инактивирующими один аллель гена АТР2С1.

Ген занимает примерно 30 килобаз на 3q21 и состоит из 28 экзонов, кодирующих транскрипт размером 4,5 килобаз. Предсказанный белок имеет молекулярный вес примерно 115 kDa. Альтернативный сплайсинг первичных транскриптов АТР2С1 в кератиноцитах приводит к четырем вариантам сплайсов от АТР2С1а до АТ-P2C1d, которые отличаются разным сплайсингом экзона 27 и/или 28. ATP2C1d является самым большим вариантом, который содержит экзоны 27 и 28 во всей полноте. Структура SPCA похожа на структуру SERCA (см. статью «Болезнь Дарье»), но участок связывания SPCA транспортирует только один ион Са²⁺ или Mn²⁺ в люмен Гольджи.

При болезни Хейли-Хейли (БХХ) сообщалось о примерно 100 мутациях, рассеянных по гену ATP2C1. Корреляций между генотипом и фенотипом не обнаружено; клинические признаки вариабельные. Мутации предсказывают выраженное уменьшение SPCA1 или вызывают изменения в высококонсервативных доменах, играющих ключевую функциональную роль.

Гаполонедостаточность является механизмом доминантного наследования, но еще неясно, каким образом утрата одного функционального аллеля АТР2С1 вызывает акантолиз. Ультраструктурные исследования акантолитических клеток выявляют разрушение десмосом, при котором кератиновые филаменты удаляются из десмосомальных бляшек и образуют скопления вокруг ядер.

Десмосомальные компоненты, Е-кадгерин, и коннексины интернализуются в акантолитических клетках, и экспрессия кератина в очаговой коже становится аномальной. Аномальную адгезию клеток во внешне нормальной коже пациентов с БХХ можно выявить методом отсоса.

Иммуногистохимические исследования указывают на локализацию SPCA1 в базальном слое нормального эппидермиса. Общее содержание [Са²⁺] в зернистом слое эпидермиса уменьшено, а нормальный эпидермальный градиент Са²⁺ понижен как в пораженной, так и в непораженной коже. Запасы Са²⁺ в аппарате Гольджи уменьшены, Са²⁺-сигнализация аномальная, а нормальная активизация транскрипции мРНК в гене АТР2С1 путем Са²⁺ стимуляции подавляется в кератиноцитах при БХХ.

Повышение цитозольных уровней Са²⁺ могло бы повлиять на экспрессию генов или изменить посттрансляционную модификацию белков-мишеней.

Альтернативно, низкие концентрации Са²⁺ или Mn²⁺ в люмене Гольджи могут нарушить посттрансляционные модификации (протеолитический процессинг, гликозилирование, транспорт или сортировку) белков, важных для эпидермальной межклеточной адгезии

Культивированные кератиноциты пораженной кожи отличаются изменениями в метаболизме кальция и пониженной способностью к пролиферации.

Возросший при болезни Хейли-Хейли (БХХ) оксидативный стресс в кератиноцитах может привести к пониженной экспрессии белков, участвующих в регулировке баланса между пролиферацией и дифференцировкой, таких как ITCH и NOTCH1.

Реорганизация актина нарушена, количество клеточной АТФ понижено, уменьшен также синтез инволюкрина. У мышей с дефицитом SPCA1 развиваются плоскоклеточные папилломы и карциномы, похожие на непоплазии, наблюдаемые у мышей с дефицитом SERCA2 (см. статью «Болезнь Дарье»).

Хотя мРНК гена АТР2С1 экспрессирована повсеместно, болезнь Хейли-Хейли (БХХ) ограничена кожей. Кератиноциты могут быть более чувствительными к уровням SPCA1, чем другие клетки поскольку, в отличие от большинства других клеток, в аппарате Гольджи кератиноцитов отсутствует SERCA для компенсации дефицита SPCA1.

УФВ-облучение и провоспалительные цитокины уменьшают экспрессию мРНК гена АТР2С1 в культивированных нормальных кератиноцитах, но эту супрессию блокируют ретиноиды, кортикостероиды, циклоспорин, такролимус и витамин D3. Внешние факторы (УФВ, потливость, трение) могут понижать количество SPCA1 до критического уровня, что приводит к проявлению заболевания.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника болезни Хейли-Хейли (БХХ)"

1. Причины и механизмы развития болезни Хейли-Хейли (БХХ)
2. Симптомы и клиника болезни Хейли-Хейли (БХХ)
3. Гистология и дифференциация болезни Хейли-Хейли (БХХ)
4. Лечение болезни Хейли-Хейли и ее прогноз