Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — заболевание, возникающее в результате приобретенных мутаций гена PIGA (фосфатидилинозитолгликана группы А — фермента, необходимого для синтеза некоторых белков клеточной поверхности).

В США частота пароксизмальной ночной гемоглобинурии составляет 2-5 случаев на 1 млн населения. Несмотря на редкость, заболевание вызывает интерес гематологов, т.к. это единственный тип гемолитической анемии, возникающей вследствие приобретенного генетического дефекта.

Напомним, что белки встраиваются в липидный бислой двумя способами. Большинство белков имеет гидрофобную область, которая встраивается в клеточную мембрану. Такие белки называют трансмембранними белками. Другие присоединяются к клеточной мембране, ковалентно соединяясь со специализированным фосфолипидом — гликозилфосфатидилинозитолом (GPI).

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии отмечается дефицит связанных с GPI белков вследствие соматических мутаций, инактивирующих PIGA. PIGA сцеплен с Х-хромосомой и подвержен лионизации (случайной инактивации одной Х-хромосомы в клетках женской особи). В результате одиночной приобретенной мутации активного гена PIGA любой клетки достаточно для дефицитного статуса. Поскольку каузальные мутации происходят в КСК, все ее потомки (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты) дефицитны по связанным с GPI белкам. Обычно мутантный клон сосуществует с потомками нормальных стволовых клеток, не имеющих дефицита PIGA.

Примечательно, что у большинства здоровых людей присутствует небольшое количество клеток костного мозга с мутациями PIGA, идентичными мутациям, вызывающим пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Предполагают, что количество этих клеток увеличивается, вызывая клинические проявления, лишь в редких случаях, когда эти клетки получают селективное преимущество, например при аутоиммунных реакциях против антигенов, связанных с GPI. Это объясняет частую связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии с апластической анемией, или синдромом недостаточности костного мозга, в основе которого лежат аутоиммунные процессы.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (цитограммы крови, полученные методом проточной цитометрии):
(А) Норма: эритроциты экспрессируют на поверхности два мембранных белка, связанных с GPI, — CD55 и CD59.
(Б) Популяция эритроцитов с дефицитом CD55 и CD59 (красный цвет).
Присутствует также вторая популяция эритроцитов с иммунофенотипом CD55+/CD59+,
образующихся из нормальных остаточных КСК, что типично для пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии у клеток существует дефицит трех связанных с GPI белков, регулирующих активность системы комплемента:
(1) CD55 (белка, ускоряющего диссоциацию и деградацию);
(2) CD59 (мембранного ингибитора реактивного лизиса);
(3) белка, связывающего С8.

Из этих белков наиболее важен CD59, сильный ингибитор С3-конвертазы, который предотвращает спонтанную активность альтернативного пути активации системы комплемента.

Эритроциты, тромбоциты и гранулоциты с дефицитом белков, связанных с GPI, обладают повышенной чувствительностью к лизису и повреждению под влиянием системы комплемента. У эритроцитов это проявляется внутрисосудистым гемолизом, вызываемым мембраноатакующим комплексом С5b-С9. Гемолиз является пароксизмальным и ночным только в 25% случаев, более типичен хронический гемолиз без сильной гемоглобинурии. Лизис эритроцитов в ночное время обусловлен небольшим снижением pH крови во время сна, что повышает активность системы комплемента.

Степень анемии различна: от слабой до умеренной. Потеря железа гема с мочой (гемосидеринурия) со временем ведет к дефициту железа, и при отсутствии лечения это усиливает анемию.

Тромбоз — основная причина смерти пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Около 40% пациентов страдают тромбозом печеночной, воротной и церебральных вен. Дисфункция тромбоцитов вследствие отсутствия некоторых связанных с GPI белков способствует протромботическому состоянию, как и абсорбция NO свободным гемоглобином. У 5-10% пациентов развивается ОМЛ или МДС, возможно вследствие того, что в КСК происходят генетические повреждения.

Пароксизмальную ночную гемоглобинурию диагностируют с помощью метода проточной цитометрии, дающего возможность определить эритроциты с дефицитом связанных с GPI белков, в частности CD59. Существует несколько терапевтических подходов, но ни один из них не является удовлетворительным. Введение моноклональных антител, ингибирующих С5а, значительно уменьшает гемолиз, однако подвергает пациентов повышенному риску тяжелых или фатальных менингококковых инфекций (как у лиц с наследственными дефектами системы комплемента).

Иногда благоприятный эффект дают иммуносупрессивные препараты, если у пациента есть признаки аплазии костного мозга. Единственным эффективным методом остается трансплантация костного мозга.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) иммуногемолитической анемии"

Оглавление темы "Патогенез анемий":