Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии

Механизмы развития (патогенез) альфа-талассемии

а-Талассемии возникают в результате наследственных делеций, снижающих или прекращающих синтез а-цепей. В норме существуют 4 гена а-глобина, и тяжесть а-талассемии зависит от того, сколько генов а-глобина поражено.

Как и в случае b-талассемий, анемия развивается вследствие отсутствия адекватного количества гемоглобина, а также действия избытка неспаренных b-, у- и 8-цепей, тип которых варьирует в зависимости от возраста. У новорожденных с а-талассемией при избытке неспаренных у-цепей образуются γ4-тетрамеры, известные как гемоглобин Бартса, тогда как у детей старшего возраста и взрослых избыток b-глобина образует b4-тетрамеры, известные как HbН.

Поскольку свободные b- и у-цепи более растворимы, чем свободные a-цепи, и образуются вполне стабильные гомотетрамеры, гемолиз и неэффективный гемопоэз менее тяжелые, чем при b-талассемиях.

а-Талассемию вызывают разнообразные повреждения молекул, однако наиболее частой причиной сниженного синтеза a-цепей служит делеция генов.

Клинические синдромы. Клинические синдромы определяют и классифицируют по количеству делетированных генов а-глобина. Каждый из 4 генов а-глобина в норме ответствен за продукцию 25% общего количества a-цепей. Синдромы а-талассемии возникают в результате комбинаций делеций, удаляющих одну из четырех цепей а-глобина.

Таким образом, тяжесть клинического синдрома пропорциональна количеству делетированных генов а-глобина. Различные типы а-талассемии и их характерные клинические признаки перечислены в таблице ниже.

- Латентное носительство. Это состояние ассоциируется с делецией одного гена а-глобина, вызывающей едва определимое снижение синтеза а-цепей. У таких индивидов симптомы полностью отсутствуют, однако есть слабый микроцитоз.

- Малая а-талассемия. Речь идет о делеции двух генов а-глобина, локализованных на одной хромосоме (а/а -/-) или делеции одного гена а-глобина каждой из двух хромосом (а/- а/-). Первый генотип чаще встречается в азиатских популяциях, второй — в африканских. Оба генотипа обусловливают количественно сходный дефицит а-глобина и клинически идентичны, но по-разному сказываются на судьбе потомства больных родителей из группы риска клинически значимой а-талассемии (Н-гемоглобинопатия и водянка плода) только в том случае, если по крайней мере один из родителей имеет гаплотип -/-.

Клиническая картина малой а-талассемии идентична таковой при малой b-талассемии: небольшой размер эритроцитов (микроцитоз), минимальная или неопределимая анемия и отсутствие отклонений при физикальном обследовании. Уровень HbА2 в норме или сниженный.

- Гемоглобинопатия Н. Эта болезнь возникает вследствие делеции трех генов а-глобина и наиболее часто встречается в азиатских популяциях. В присутствии только одного нормального гена а-глобина синтез a-цепей заметно снижен и образуются b4-тетраметры. HbН обладает крайне высокой аффинностью к кислороду, поэтому непригоден для его доставки. Это приводит к гипоксии тканей, непропорционально высокой по сравнению с уровнем гемоглобина.

Кроме того, HbН склонен к окислению, вызывающему его преципитацию и образование внутриклеточных включений, способствующих секвестрации и фагоцитозу эритроцитов в селезенке. В результате развивается умеренно тяжелая анемия, напоминающая промежуточную b-талассемию.

- Водянка плода. Это наиболее тяжелая форма а-талассемии, возникающая вследствие делеции всех четырех генов а-глобина. При избытке у-цепей у плода образуется гемоглобин Бартса, обладающий столь высокой аффинностью к кислороду, что лишь небольшая его часть утилизируется тканями. Выживание в период раннего развития обусловлено экспрессией ζ-цепей, эмбрионального глобина, формирующего пары с у-цепями с образованием функционального тетрамера ζ2γ2.

Признаки фетального дистресса становятся очевидными в III триместре беременности. В прошлом тяжелая тканевая аноксия у плода приводила к гибели его in utero или вскоре после рождения. В настоящее время с помощью внутриутробной гемотрансфузии многих из таких детей удается спасти. У ребенка наблюдаются выраженная бледность, генерализованный отек и массивная гепатоспленомегалия, схожая с наблюдаемой при гемолитической болезни новорожденных.

Выживаемость полностью зависит от гемотрансфузий, которые приходится проводить в течение всей жизни, что сопряжено с риском перегрузки железом. Излечение может быть достигнуто путем трансплантации костного мозга.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) пароксизмальной ночной гемоглобинурии"

Оглавление темы "Патогенез анемий":