Помимо липидозов среди нарушений обмена жиров выделяют группу заболеваний, при которых в сыворотке изменяется концентрация липопротеидов и транспортлипидов. В крови липиды транспортируются в составе глобулярных молекулярных комплексов (микроэмульсии), которые называются липопротеидами.

Поверхность липопротеидов состоит в основном из амфифильных липидов (фосфолипидов и неэстерифицированного холестерина), в то время как ядро содержит неполярные (гидрофобные) липиды — триглицериды (ТГ) и эфиры холестерина (ЭХС), которые являются транспортной и резервной формой холестерина. В состав липопротеидов входят также белки, которые называются аполипопротеидами (Апо). Липопротеиды различаются по размеру, плотности (плотность определяет название класса липопротеидов, см. далее), липидномусоставу, месту синтеза, типам Апо.

Аполипопротеиды выступают в роли структурных элементов липопротеидов (например, АпоАII и Апо В48),лигандов рецепторов липопротеидов в мембранах клеток-мишеней (например, АпоВ100 и АпоЕ) и активаторов ферментов (например, AnoAl, АпоСII).

Хиломикроны транспортируют липиды из кишечника (через лимфатические сосуды кишечника) к периферическим тканям (скелетные мышцы, жировая ткань), где их АпоСII активируетлипопротеидлипазу (ЛПЛ), находящуюся в эндотелиальных клетках. ЛПЛ расщепляет ТГ хиломикронов до свободных жирных кислот (СЖК), которые поступают в клетки мышечной и жировой тканей.

Остаточные хиломикроны через АпоЕ связываются с рецепторами гепатоцитов (возможно, это белок, подобный рецептору ЛПНП) и путем эндоцитоза поступают в клетку. Таким образом, в клетки печени доставляются ТГ, холестерин и ЭХС. Поступившие в организм липиды, а также вновь синтезированные ТГ и холестерин выходят из печени и транспортируются к периферическим тканям в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). АпоСН ЛПОНП в эндотелии капилляров жировой и мышечной тканей активирует ЛПЛ, что приводит к высвобождению жирных кислот.

В результате этого процесса отщепляется АпоСН, а АпоЕ экспонируется на поверхности липопротеидов. Образуются остаточные ЛПОНП или липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), половина из которых возвращается в печень, связываясь, в основном, через АпоЕ с рецепторами ЛПНП. В печени они «загружаются» вновь синтезированными липидами и превращаются в ЛПОНП, которые покидают печень. Вторая половина ЛППП под действием печеночной липазы превращается в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), при этом АпоЕ отщепляется, а АпоВ100 экспонируется на поверхности липопротеидов.

При этом 2/3 ЛПНП поставляют холестерин и ЭХС в печень, 1/3 — во внепеченочные ткани. Поступление липопротеидов в клетку осуществляется посредством связывания АпоВЮО с рецепторами ЛПНП. Взаимодействие с рецептором происходит в области покрытых клатри-ном ямок поверхности клеток. ЛПНП путем эндоцитоза поступают в клетку, а рецепторы ЛПНП снова перемещаются в клеточную мембрану (рециркуляция рецептора). После слияния эндосомы с л изосомой под действием лизосомных ферментов Апо разрушаются, ЭХС гидролизуются, свободный холестерин поступает в цитозоль. Повышение концентрации холестерина в клетке влечет за собой следующее:
1) ингибируется ключевой фермент синтеза холестерина [ГМГ-КоА-редуктаза);
2) активируется ацил-КоА-холестеринацилтрансфераза [АХАТ], катализирующая образование ЭХС, в виде которых он депонируется;
3) подавляется синтез рецепторов ЛПНП.

Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) обмениваются определенными Апо с хиломикронами и ЛПОНП, а также забирают избыток холестерина из внепеченочных тканей и крови. АпоАI ЛПВП активирует фермент плазмы лецитинхолестерин-ацилтрансферазу, который частично эстерифицирует холестерин. ЛПВП транспортируют холестерин и ЭХС в печень и эндокринные железы, синтезирующие стероидные гормоны (яичники, семенники, надпочечники), где имеются рецепторы ЛПВП.

Увеличение уровня липидов в сыворотке может быть обусловлено холестерином, ТГ или обоими компонентами (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или комбинированная гиперлипидемия). «Гиперлипопротеидемия» — это общий термин для обозначения различныхтипов нарушения обмена липопротеидов.

У большинства пациентов с гиперхолестеринемией концентрация холестерина в сыворотке превышает 200-220 мг/дл. Гиперхолестеринемия, причина которой остается неизвестной, часто обнаруживается у членов одной семьи (полигенная гиперхолестеринемия). Важную роль играют ожирение и особенности питания. Снижению уровня холестерина ЛПНП способствует диета с высоким содержанием растительных (ненасыщенных) жиров.

Животные (насыщенные) жиры повышают синтез холестерина в печени, уменьшают плотность рецепторов ЛПНП, что приводит к увеличению концентрации богатых холестерином ЛПНП всыворотке(холестерин ЛПВП >135 мг/мл). Это усиливает связывание Л ПНП со скэвенджер-рецепторами (рецепторы-«мусорщики»), которые опосредуют поступление холестерина в макрофаги, клетки кожи и стенок сосудов. Гиперхолестеринемия, таким образом, относится к фактору риска атеросклероза и ИБС.

При семейной гиперхолестеринемии (гиперлипопротеидемия IIа типа, распространенность в общей популяции гомозиготной формы 1:10⁶, гетерозиготной — 1:500) уровень холестерина плазмы значительно повышен сразу после рождения: при гомозиготной форме в 2 раза, при гетерозиготной — в 6 раз.Поэтомуинфарктмиокарда может развиваться даже у детей. Основная причина семейной гиперхолестеринемии — мутация гена, кодирующего рецептор ЛПНП, что нарушает поступление ЛПНП в клетки. Указанная мутация:
1) уменьшает активность транскрипции гена рецептора;
2) вызывает задержку белков рецептора в эндоплазматическом ретикулуме;
3) препятствует включению рецептора в клеточную мембрану;
4) уменьшает связывание ЛПНП с рецептором;
5) нарушает эндоцитоз. Повышение уровня холестерина сыворотки обусловлено двумя причинами.

Во-первых, снижается захват клетками богатых холестерином ЛПНП. Во-вторых, внепеченочные ткани синтезируют больше холестерина, т. к. при снижении поступления ЛПНП в ткани не происходит ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы. Кроме диеты (см. выше) для лечения используют ионообменные смолы (холестирамин), которые связывают соли желчных кислот в кишечнике и прекращают их кишечно-печеночную рециркуляцию. Это повышает синтез желчных кислот из холестерина в печени и, соответственно, снижает внутриклеточную концентрацию холестерина. При гомозиготной форме увеличивается плотность рецепторов ЛПНП.

Тем не менее это также стимулирует синтез холестерина, который можно подавить с помощью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, например ловастатина. Лечение гомозиготной формы предусматривает удаление ЛПНП из плазмы с помощью плазмафереза.

При другом дефекте гена развивается комбинированная гиперлипидемия (гиперлипопротеидемия типа IIb), которая характеризуется умеренным ростом уровня ТГ и холестерина в крови. Причина — повышение продукции АпоВ, что вызывает увеличение синтеза ЛПОНП и, следовательно, образования ЛПНП. Семейная (наследственная) дис-β-липопротеидемия предрасполагает к развитию гиперлипопротеидемии типа III, при которой вместо нормального АпоЕЗ экспрессируется вариант АпоА2, который не распознается рецептором АпоЕ. Нарушается захват печенью остаточных хиломикро-нов и ЛППП, повышается их концентрация в плазме, что обусловливает высокий риск атеросклероза.

Первичная гипертриглицеридемия развивается вследствие повышенного синтеза ТГ в печени или, реже, в результате нарушения метаболизма хиломикронов и ЛПОНП (гиперлипопротеидемия типа I) из-за недостаточности ЛПЛ или АпоСII. У больных отмечается склонность к развитию панкреатита. Кроме того, снижается уровень ЛПВП, поэтому повышается риск атеросклероза (уменьшение выведения холестерина из стенки сосудов?).

Мутации генов могуттакже приводить к снижению концентрации липопротеидов в плазме (гиполипопротеидемия). Семейная гипо-а-липопротеидемия (болезнь Танжера) развивается вследствие дефекта АпоА и характеризуется уменьшением концентрации ЛПВП, что повышает риск атеросклероза. При абеталигопротеидемии в плазме отсутствуют ЛПНП (гипохолестеринемия). Заболевание обусловлено аномальным синтезом АпоВ, из-за чего хиломикроны не экспортируются из слизистой кишечника, а ЛПОНП — из печени, что вызывает накопление ТГ в обоих органах.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Схема развития подагры"

1. Схема нарушения обмена аминокислот
2. Схема нарушения обмена углеводов
3. Схема нарушения обмена жиров (липидозов)
4. Схема нарушения обмена липопротеидов
5. Схема развития подагры
6. Схема развития гемохроматоза
7. Схема развития болезни Вильсона
8. Схема последствий дефицита α-1-антитрипсина
9. Схема развития диспротеинемий (нарушения обмена белков)
10. Схема развития порфирии