Механизмы развития (патогенез) диффузной В-клеточной лимфомы

Механизмы развития (патогенез) диффузной В-клеточной лимфомы

Диффузная В-крупноклеточная лимфома — наиболее часто встречающаяся форма неходжкинских лимфом. Ежегодно в США диагностируют 25 тыс. новых случаев. Опухоль чаще возникает у мужчин. Средний возраст пациента составляет 60 лет, однако диффузная В-крупноклеточная лимфома встречается также у молодых людей и детей.

а) Морфология. Общими признаками служат относительно большой размер опухолевых клеток (диаметр обычно в 4-5 раз превышает диаметр малого лимфоцита) и диффузный тип роста, однако возможны значительные морфологические вариации. Опухолевые клетки чаще имеют круглое или овальное ядро, которое выглядит как пузырек вследствие скопления хроматина у ядерной мембраны. В некоторых случаях ядра могут быть многодольчатыми или расщепленными.

Клетки могут иметь 2-3 ядрышка, прилегающих к ядерной мембране, или одно центрально расположенное ядрышко. Количество цитоплазмы обычно умеренное, она бледная или базофильная. Более анапластические опухоли могут содержать даже многоядерные клетки с крупными, похожими на включения ядрышками. Эти клетки напоминают злокачественные клетки лимфомы Ходжкина (клетки Рид-Штернберга).

б) Иммунофенотип. Эти зрелые В-клеточные опухоли экспрессируют CD19 и CD20, а также отличаются вариабельной экспрессией CD 10 и BCL6 (маркеров В-клеток герминативного центра). Большинство клеток несут поверхностные Ig.

в) Молекулярный патогенез. Цитогенетические и иммуногистохимические исследования и изучение профиля экспрессии генов показывают, что диффузная В-крупноклеточная лимфома является гетерогенной опухолью. Часто возникает дисрегуляция гена BCL6 — ДНК-связывающего гена-репрессора с доменом типа «цинковые пальцы», необходимого для образования герминативного центра.

Около 30% диффузных В-крупноклеточных лимфом содержат транслокации с общей точкой разрыва в локусе BCL6 на хромосоме 3q27. Более часты приобретенные мутации в промоторе гена BCL6, нарушающие его ауторегуляцию (важный отрицательно-регуляторный механизм). Предположительно оба повреждения — случайный побочный продукт соматической гипермутации, которые вызывают гиперэкспрессию BCL6, имеющую несколько важных последствий.

BCL6 подавляет экспрессию факторов, способствующих дифференцировке и остановке роста В-клеток герминативного центра. В результате клетки остаются в относительно недифференцированном, пролиферативном состоянии. BCL6 также способен подавлять экспрессию р53, стража генома. Активность анти-р53 может предотвратить активацию механизмов репарации ДНК в В-клетках герминативного центра, подвергшихся соматической гипермутации и рекомбинации с переключением класса Ig.

Считается, что каждый из этих процессов способствует развитию диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Мутации, подобные обнаруженным в BCL6, найдены во многих других онкогенах, включая с-MYC. Таким образом, соматическая гипермутация в клетках диффузной В-крупноклеточной лимфомы захватывает и другие локусы.

10-20% опухолей ассоциируются с транслокацией t(14; 18), которая приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2 (как показано при описании фолликулярной лимфомы). У опухолей с перестройкой BCL2 почти всегда отсутствует перестройка BCL6. Эти перестройки определяют два разных молекулярных класса диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Некоторые опухоли с перестройкой BCL2 могут возникать из уже имеющихся, но нераспознанных фолликулярных лимфом, которые часто трансформируются в диффузную В-крупноклеточную лимфому (см. ранее).

Диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Опухолевые клетки содержат крупные ядра, рыхлый хроматин и хорошо заметные ядрышки.

Особые виды диффузной В-крупноклеточной лимфомы, ассоциированные с онкогенными герпес-вирусами:
- В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с иммунодефицитом, встречается при тяжелом Т-клеточном иммунодефиците (например, при запущенной ВИЧ-инфекции и трансплантации аллогенного костного мозга). Неопластические В-клетки обычно инфицированы EBV, играющим важную патогенетическую роль. Восстановление Т-клеточного иммунитета может привести к регрессии этого нарушения пролиферации;
- первичная эффузионная лимфома определяется как злокачественный плевральный или асцитический выпот, обычно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией или пожилых. Опухолевые клетки внешне часто анапластичны и, как правило, не экспрессируют В- или Т-клеточные маркеры, однако имеют клональные перестройки гена IgH. Во всех случаях опухолевые клетки инфицированы KSHV, играющим, по-видимому, роль этиологического фактора.

г) Клинические признаки. Диффузная В-крупноклеточная лимфома характеризуется быстрым увеличением в размерах тканевой массы. Эта лимфома может локализоваться в лимфоузлах или вне их, практически в любом участке организма. Обычно в процесс вовлекается кольцо Вальдейера — орофарингеальная лимфоидная ткань, включающая миндалины и аденоиды. Первичное или вторичное вовлечение печени и селезенки может принять форму большой деструктивной опухолевой массы. При экстранодальной локализации опухоль возникает в желудочно-кишечном тракте, коже, костях, головном мозге и других тканях. Костный мозг поражается нечасто и обычно позднее, в ходе развития заболевания. Редко наблюдается картина лейкемии.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома относится к агрессивным опухолям и в отсутствие лечения быстро приводит к летальному исходу. При интенсивной комбинированной химиотерапии у 60-80% пациентов наступает полная ремиссия, а 40-50% излечиваются. Иммунотерапия с помощью антител анти-CD20, видимо, улучшает первоначальную реакцию организма и общий исход, особенно у пожилых. У пациентов с ограниченным заболеванием эффект более выражен, чем при распространенном процессе или большой массе опухоли.

Исследование профиля экспрессии показало наличие отдельных молекулярных видов с неодинаковым клиническим исходом, что позволяет разрабатывать новые виды терапии, направленной на различные компоненты сигнальных путей с участием NF-кВ и В-клеточного рецептора.

Селезенка при диффузной В-клеточной лимфоме

Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением селезенки:
типичная большая изолированная опухоль. В отличие от нее неагрессивные
В-клеточные лимфомы характеризуются мультифокальным распространением по белой пульпе.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) лимфомы Беркитта"

Оглавление темы "Патогенез болезней крови":