Взаимодействие между различными цитокинами и факторами роста приводит к блокированию под действием ТФРр как ЭФР-индуцированных металлопротеиназ, так и синтеза активатора плазминогена. Помимо этого, цитокины оказывают другие многосторонние воздействия на клетки-мишени, помимо усиления синтеза металлопротеиназ и TIMP. Так, ИЛ-1 и ФНОа индуцируют синтез ИЛ-6, который, как полагают, участвует в ремоделировании матрикса путем повышения активности TIMP, опосредуя таким способом катаболические эффекты ИЛ-1 и ФНОа. ИЛ-1 также усиливает синтез и выделение ПГЕ2 мезенхимальными клетками, такими, например, как синовиальные фибробласты. Повышение продукции ПГЕ2 ведет к увеличению синтеза проколлагеназ, также косвенно опосредующих эффекты ИЛ-1 и ФНОа [Не С. et al., 1989].

Механизм, с помощью которого ИЛ-1, ФНОа и ТцФР модулируют транскрипцию гена металлопротеиназ, включает такие ядерные транскрипционные факторы, как fos, jun, связанные с усилителем, так называемым форболчувствительным элементом (TRE), или белковым активатором (АР-1). Механизм действия ТФРр включает также протоонкоген fos, но в этом случае ядерный белок связывается с ТФРр-1-ингибирующим элементом (TIF) [Goldberg G. I. et al., 1989].

Активация латентной формы вызывает также конформационные изменения, затрагивающие цистеинцитокиновые взаимодействия и вовлекающие свободный цинк в интрамолекулярный протеолитический процесс [Murphy G. et al., 1991].

Третий путь контроля действия металлопротеиназ связан с понижением их ферментативной активности путем взаимодействия с естественными протеазными ингибиторами, такими как а,2-МГ, и TIMP [Springman Е. В. et al., 1990].

В ряде публикаций сообщается, что экспрессия гена коллагеназы коррелирует с клеточной формой. Влияние на структуру фибробластов как химических агентов, например цитохолазина В и форболового эфира, так и сокращения коллагенового геля как культурального субстрата стимулирует продукцию коллагеназы. Эти результаты указывают на то, что реорганизация актинового цитоскелета клетки может модулировать экспрессию гена металлопротеиназ и, следовательно, связана с разрушением матрикса [Werb Z. et al., 1986].

В последние годы получены важные результаты, расширившие наши представления о молекулярных основах иммунного ответа. Изучена структура генов, контролирующих синтез ряда ключевых молекул, таких как иммуноглобулины, Т-клеточный рецептор, HLA I и II классов, а также охарактеризованы некоторые цитокины, регулирующие экспрессию этих молекул [Bjorkman M. et al., 1987].

Использование иммуногистохимической техники позволило обнаружить, что локальное усиление экспрессии антигенов II класса служит отличительной чертой всех аутоиммунных заболеваний, включая тиреоидит, диабет и ревматоидный артрит. Поскольку HLA II класса являются необходимым компонентом процесса представления антигенов, предполагают, что патологическая экспрессия этих антигенов играет ведущую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [Feldmann M., 1989]. Это привело к возникновению гипотезы относительной Т-клеточной активации и выделения продуктов, инициирующих усиленную экспрессию HLA II класса, как необходимых условий для представления антигенов ауто-антигенреактивным Т-клеткам.

С 1983 г. ИФНУ был известен как фактор, усиливающий экспрессию HLA II класса на макрофагах. Кроме того, было высказано предположение, что ИФН способен индуцировать подобную экспрессию на тиреоцитах (тиреоидных эпителиальных и фолликулярных клетках) и других клетках-мишенях. Позже была подтверждена роль ИФН, как индуктора экспрессии HLA II класса, но только для тиреоцитов [Todd D. et al., 1985]. Для других клеток-мишеней, таких как островковые клетки поджелудочной железы, требуется индукция ИФНТ, синергичная с индукцией ФНОа и ИЛ-1 [Pujol-Borrell С. A. et al., 1987]. Другие медиаторы не Т-клеточного происхождения также могут модулировать экспрессию HLA II класса. Так, тиреоидстимулирующий гормон и ФНОа усиливают эту экспрессию, индуцированную ИФН, в то время как ЭФР и ТФРа ее ингибируют [Todd D. et al., 1988].

Персистенция активации Т-лимфоцитов поддерживается факторами, находящимися в иммунокомпетентной ткани. Так, у больных ревматоидным артритом наряду с повышенной экспрессией HLA II класса отмечено увеличение продукции ИЛ-2р. У этих же пациентов найден высокий уровень мРНК для синтеза ИЛ-2 [Buchan M. J. et al., 1988]. Антитела к ИЛ-2р тормозят пролиферацию Т-клеток у этих больных. Медиаторы, усиливающие представление антигена и Т-клеточную активацию, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, тоже найдены в иммунокомпетентной ткани у больных ревматоидным артритом и миастенией [Hirano О. et al., 1988].

- Читать далее "Дефекты макрофагов. Механизмы аутоиммунизации"