Анализ синтеза компонентов внеклеточного матрикса в ответ на действие фиброгенных цитокинов «сфокусирован» в основном на коллагенах I и III типов — доминирующих элементах соединительной ткани, появляющихся в очаге повреждения. Коллагены I и III типов составляют соответственно 80 и 15—20% от общего количества коллагенов, синтезируемых фибробластами. Изучение синтеза компонентов соединительной ткани in vitro показывает, что моноциты/макрофаги вызывают качественные и количественные изменения синтеза коллагенов, в частности изменяют соотношение между I и III типами.

Медиаторы эффекторных клеток (макрофагов, тромбоцитов, лимфоцитов) в большей степени, чем межклеточные контакты, необходимы для индукции синтеза коллагенов [Wahl S. M., Allen J. В., 1988]. ТФРр является наиболее изученным фиброгенным агентом, стимулирующим экспрессию генов и синтез белков внеклеточного матрикса [Sporn M. В., Roberts А. В., 1990]. Гетеродимер АВ ТцФР оказывает только маргинальное действие на синтез коллагена.

Роль других цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНОа, в синтезе коллагена обсуждается. ИЛ-1(3 не стимулирует синтез коллагена, но в ряде исследований показано его усиливающее или ингибирующее влияние на активность протеиназ, приводящих к накоплению ЭЦМ [Kovacs E. J., 1991]. Сообщения некоторых авторов свидетельствуют об усиливающем действии ФНОа на синтез коллагена, другие — о его супрессорном действии. Такие диаметрально противоположные результаты получены, очевидно, из-за использования авторами различных тест-систем для оценки синтеза коллагена. Особенности микроокружения в каждом конкретном случае могут модулировать биологические эффекты того или иного цитокина.

ИФН7 действует на транскрипционном уровне, блокируя экспрессию гена коллагена, и может выступать в качестве эндогенного медиатора, завершающего накопление коллагена в зоне повреждения.

Индукция ТФРр синтеза компонентов внеклеточного матрикса приводит к появлению в зоне повреждения значительных количеств фибронектина и протеогликанов (бигликана и декорина). Кроме того, в ЭЦМ появляются компоненты внеклеточного матрикса, которые отсутствуют в неповрежденной нормальной ткани, например, тенасцин, модулирующий эпителиально-мезенхимальные взаимодействия, одна из изоформ фибронектина ED-A (экстрадомен А), возникающая в результате альтернативного сплайсинга мРНК [Balza E. et al., 1988]. Добавление in vitro нейтрализующих антител к ТФРР подавляло до 80% синтез протеогликанов и фибронектина и уменьшало развитие склеротических процессов in vivo.

Кроме того, отдельные компоненты, накапливающиеся в ЭЦМ (такие как декорин), связываясь с ТФРр, нейтрализуют его биологическую активность [Yamaguchi Y., Mann D. M., Ruoslahti E., 1990], оказывая обратное влияние. Таким образом, декорин, выступая в роли антагониста ТФРр, является его естественным модулятором, нейтрализующим действие эндогенного и экзогенного ТФРр.

В процессе иммунологического или механического повреждения в результате дегрануляции тромбоцитов и моноцитов/макрофагов происходит местное выделение ТФРр и ТцФР. ТцФР модулирует пролиферацию мезенхимальных клеток, в частности фибробластов. ТФРр вызывает усиление экспрессии гена ТФРр в клетках-мишенях и влияет на продукцию ими других цитокинов, таких как ТцФР, ИЛ-1, ФНОа, ФРФ и ЭФР. ТФРр является мощным хемоаттрактантом для моноцитов/макрофагов. Инфильтрация зоны повреждения моноцитами/макрофагами приводит к дополнительной продукции ТФРр и выраженному накоплению компонентов внеклеточного матрикса.

Одновременно ТФРр блокирует процесс деградации ЭЦМ путем снижения синтеза протеаз и увеличения уровня ингибиторов протеаз [Edwards D. R. et al., 1987; Laiho M. et a!., 1987]. ТФРр усиливает также плотность интегринов и изменяет их качественное соотношение на поверхности клеток в сторону усиления адгезии к ЭЦМ [lgnotz R. А., Messague J., 1987]. Все эти процессы способствуют репарации поврежденной ткани. Однако существует и обратная сторона биологических воздействий ТФРр: индукция накопления компонентов внеклеточного матрикса в зоне повреждения из адаптивной реакции может «перерастать» в патологическую, приводя к развитию фиброза или рубца.

Спустя определенный промежуток времени экспрессия гена ТФРр в клетках зоны повреждения исчезает, уменьшается синтез компонентов внеклеточного матрикса и начинается процесс их деградации.

- Читать далее "Ремоделирование внеклеточного матрикса. Металлопротеиназы"