Одним из вариантов модификации естественных цитокинов является конструкция из слитых молекул, например простое соединение IL-3 с GM-CSF (PIXY-321). В других случаях конструируются химерные молекулы, в частности, путем соединения модифицированных G-CSF и IL-3 образуются миелопоэтины. В последнем варианте природные молекулы цитокинов при их объединении в комплекс подвергаются дополнительным изменениям, что позволяет повысить их мобилизирующую активность. В настоящее время синтезировано несколько комбинированных молекул-агонистов G-CSF и IL-3.

Некоторые из них, например миелопоэтин (МРО 133/132), способны вызывать более интенсивный выход ГСК в периферическую кровь, нежели простая комбинация G-CSF и IL-3. Еще большему улучшению результатов мобилизации способствует добавление фактора стволовых клеток или лиганда рецептора flt3 к G-CSF и GM-CSF. Несмотря на обилие схем стимуляции миграции ГСК с целью их выделения для трансплантации, в клинике чаще используется монотерапия G-CSF (10-12 мкг/кг/день), что почти всегда обеспечивает достаточное количество кроветворного клеточного материала у здоровых доноров или у минимально предлеченных пациентов. Предпочтение отдается гликолизированной форме G-CSF (ленограстим) (Птушкин, 2000).

Тем не менее, у больных после множественных курсов химиорадиотерапии или с опухолевым поражением костного мозга адекватная реакция на мобилизирующую монотерапию может отсутствовать. В этом случае для усиления выхода ГСК в системный кровоток целесообразно использовать комбинации препаратов. Эффективно сочетанное введение цитостатиков (циклофосфамид в дозе 4-7 г/м2) с G-CSF или GM-CSF (в дозе 5-10 мкг/кг/день).

Надлежащий мобилизирующий эффект дают химерные молекулы, созданные на основе модификации IL-3 и GM-CSF (SC-70935), молекул лиганда flt3 и G-CSF (прогенипоэтин), а также тромбопоэтина и IL-3 (промегапоэтин). Нельзя не отметить, что после введения циклофосфамида назначение GM-CSF или GM-CSF в комбинации с G-CSF значительно увеличивает число дендритных клеток в периферической крови, что существенно повышает противопухолевый иммунитет (Gasparettoetal, 1999).

Для репопуляции костного мозга большое значение имеет качественный состав кроветворных клеток-предшественников, мобилизируемых различными режимами. Наибольшее количество ранних клеток-предшественников гемопоэза, дающих начало смешанным колониям и колониям мегакариоцитов, было выделено из крови после стимуляции GM-CSF + IL-3. Эффект GM-CSF несколько уступал в этом отношении эффекту комбинации цитокинов, а после назначения G-CSF мегакариоцитарные колонии не определялись.

Большое количество ранних гемопоэтических клеток-предшественников выявляется в системном кровотоке под влиянием таких стимулирующих цитокинов, как фактор стволовых клеток или лиганд рецептора flk2/flt3, однако существенным недостатком монотерапии вышеуказанными препаратами остается их высокая токсичность (Птушкип, 2000).

Установлены определенные преимущества выделения стволовых клеток из периферической крови по сравнению с получением предшественников гемопоэза из костного мозга. При анализе клеточного состава трансплантационного материала, полученного из периферической крови и костного мозга от одних и тех же доноров, было обнаружено, что общее количество ядросодержащих клеток в образце из периферической крови в 1,1-4,3 раза превышает таковое в материале из костного мозга.

После перерасчета оказалось, что, несмотря на более низкий процент СD34-позитивных клеток (0,7% по сравнению с 1,3%), абсолютное число мобилизированных и выделенных из периферической крови ГСК было в несколько раз выше, чем клеток-предшественников гемопоэза, полученных из образцов костного мозга (Singhal et al., 2000). Не исключено, что именно это и обуславливает более короткие периоды посттрансплантационной нейтропении (15 дней после трансплантации мобилизированных периферических ГСК и 19 дней при трансплантации костного мозга) и тромбоцитопении (20 и 27 дней соответственно) (Remberger et al., 2001; Rowley et al., 2001).

Имеются также сведения о том, что безрецидивная выживаемость в течение 1000 дней у пациентов, которым проводили трансплантацию мобилизированных в периферическую кровь ГСК, составляет 91%, тогда как после трансплантации костного мозга этот показатель достигает только 64% (Elmaagacli et al., 2002).

- Читать далее "Пересадка стволовых клеток из крови. Проблемы трансплантации стволовых клеток из крови"