Нарастание фенотипической и, вероятно, генотипической гетерогенности опухолевых клеток в ходе прогрессии опухоли, приводящее к появлению метастатических клонов, способных к инвазии в окружающие ткани, разрушающих ЭЦМ и стенки сосудов, мигрирующих на большие расстояния и взаимодействующих благодаря рецепторно-лигандным механизмам с эндотелием и компонентами стромы других органов, где формируются вторичные узлы опухоли — метастазы.

Ключевыми событиями опухолевой прогрессии являются локальная инвазия и метастазирование. Затем опухолевая клетка прикрепляется интегриновыми рецепторами к компонентам ЭЦМ.

Метастазирование опухоли — это наивысшее выражение ее автономности, что сопровождается определенными гено- и/или фенотипическими перестройками. Последние ведут к активации определенных клеточных онкогенов, изменениям адгезивных свойств клеточной поверхности, модификации интегриновых рецепторов, нарушениям синтеза компонентов ЭЦМ, продукцией протеаз и их активаторов, иммунодепрессией [Hart I. R. et al., 1989; Steeg P. С, 1991, и др.].

В процессе метастазирования опухолевые клетки должны обладать качествами, обеспечивающими: 1) активное и пассивное проникновение в мелкие кровеносные (или лимфатические) сосуды; 2) возможность отделения от стенки сосуда в ток жидкости в виде отдельных клеток или групп клеток; 3) миграцию в микрососуды определенных органов или лимфатических узлов; 4) инвазию микрососудов и рост на новом месте в новом микроокружении.

Роль клеточных онкогенов в прогрессии опухолей изучена недостаточно. Данные, полученные в основном в эксперименте, базируются на работах по изучению метастатического фенотипа при трансфекции в опухолевые клетки различных онкогенов. При трансфекции в опухолевые линии NIH, ЗТЗ и 10Т/2 онкогенов семейства ras у трансформированных клеток возникал метастатический фенотип [Hill S. A. et ai., и др.]. При трансфекции ядерных онкогенов эффекта не было [Egan S. E. et al., 1988].

При изучении экспрессии клеточных онкогенов в спонтанных опухолях в зависимости от способности к метастазированию получены противоречивые результаты. G. E. Gallick и соавт. (1985) не обнаружили усиления экспрессии ras в метастазах рака толстой кишки (в первичной опухоли она наблюдалась). Напротив, другие авторы указывают на активацию ras в опухолях той же локализации на фоне усиления ее инвазивных свойств [Kerr I. В. et al., 1986]. При сравнении экспрессии Ki-ras в полипах и карциномах толстой кишки выявлены значительное повышение экспрессии Kiras и даже мутация клеточного онкогена, не коррелирующая с прогрессией опухоли [Bos J. L. et al., 1987; Forrester K. et al., 1987].

С помощью иммуногистохимических методов мы исследовали рак легкого человека. При этом использовали оригинальный подход к проведению сравнительного анализа экспрессии клеточного онкогена и злокачественности опухоли, оцененных в баллах [Коган Е. А., 1990, 1991; Kogan E. et al., 1990, 1991]. Изучались не только инвазивные опухоли легкого, но и предраковые изменения эпителия. При мелкоклеточном раке легкого нам удалось обнаружить положительную корреляцию между экспрессией c-ras и прогрессией опухоли.

- Читать далее "Онкогены опухоли. Онкогены метастазирования опухолевых клеток"