Промежуточные филаменты мезенхимальных опухолей. Десмин (скелетин) опухоли

Промежуточные филаменты мезенхимальных опухолей. Десмин (скелетин) опухоли

Общеизвестны трудности морфологической диагностики некоторых мезенхимальных опухолей при использовании обычных гистологических окрасок. Они касаются, главным образом, верификации умеренно- и низкодифференцированных сарком, в ткани которых не выражена „профильная" дифференцировка: фибро-, мио-, липо- или ангиопластика. Понятно, что дополнительное применение методик поли- или моноклональных антител в большинстве случаев помогает устранить диагностические сомнения. Ниже пойдет речь об антителах к протеинам промежуточных филаментов (ПФ) различных мезенхимальных тканей в условиях опухолевого и неопухолевого роста.

Как уже говорилось, ПФ относятся к одному из трех волокнистых элементов цитоскелета и имеют толщину около 10 нм. Они входят в состав практически всех клеток организма. При исследовании под электронным микроскопом видно, что они отличаются, прежде всего по диаметру, от двух других типов филаментов: микрофила-ментов (6 нм) и микротрубочек (20—22 нм). Каждый из типов выявляется с помощью иммунологических методик, т. е. путем применения соответствующих антисывороток в суспензии. На обзорных электроннограммах их бывает нелегко отличить, так как строение у всех у них сходное.

Однако биохимические исследования, подтвержденные иммуногистохимически, позволили разделить все ПФ на пять главных категорий: кератины, виментин, десмин, глиальный фибриллярный кислый протеин и нейрофиламенты. Теперь затронем следующие две категории — десмин и виментин.

Десмин (скелетин) представляет собой протеин ПФ, типичный для скелетной и гладкой мускулатуры (внутренних органов и сосудистой стенки), тогда как виментин имеется в мезенхимальных тканях немышечной природы. Поначалу оба вещества рассматривались как продукты экспрессии разных генов, имеющие связи в последовательностях аминокислот. При исследовании линейных последовательностей выяснилось, что части молекул десмина и виментина содержат семь повторяющихся остатков (а, в, с, d, e, f, g), причем остатки в позициях „а„ и „d" — первично гидрофобны.

Наличие этих повторяющихся последовательностей подтверждает образование извитого стержня в спиральном домене. Полагают, что такая структура имеет значение для поддержания диффероно-специфичности и исключения модуляционных процессов (метаплазии). Поскольку неполные последовательности наводили на мысль, что молекулы ПФ могут содержать центральный или стержневой альфа-спиральный домен, сохраняющийся в последовательностях и протяженности, было необходимо исследовать полную последовательность одного протеина ПФ.

Это и было сделано в 1982 г. для десмина. Его последовательность, взятая вместе с неполными последовательностями других белков ПФ, показала, что протеины ПФ в принципе характеризуются следующим: основа протеина — стержневой домен, т. е. центральный (стержневой) альфа-сферический район протяженностью в 310 остатков. Этот домен определили во всех последовательностях ПФ. В отличие от него, терминальные домены — головной и хвостовой — могут сильно варьировать и в последовательностях, и в протяженности. Предполагают, что различия в функции и стабильности у различных протеинов ПФ проявляются как раз в концевых доменах.

В настоящее время считается, что десмин и виментин вместе с глиальным фибриллярным кислым белком (GFAP) формируют подгруппу тесно связанных неэпителиальных протеинов ПФ, обозначаемую типом III. Если сравнить идентичность последовательностей стержневого района у всех указанных полипептидов ПФ, то такая идентичность может быть установлена примерно в 63 % наблюдений, однако если провести такое же сравнение с последовательностями кератина типа I или II, то идентичность „падает" до 30 %. Несмотря на то, что все три протеина нейрофиламентов имеют принципиально ту же структуру, идентичность стержневого района NF-L с таковым у виментина обнаружена лишь в 53 % наблюдений.

Сравнение последовательностей генов ДНК показывает, что в то время как в кератинах типа I и II, неэпителиальных дссмине, виментине и GFAP интроны строго сохраняются в количестве и местоположении, в группах NF-L и NF-M распределение интронов совершенно различно. Поэтому десмин и виментин в числе других сходных протеинов отнесены к группе III ПФ, тогда как протеины нейтрофиламентов — к группе IV. Кроме того, известно, что хотя принципы организации филаментов являются общими для всех протеинов ПФ, есть одно исключение. Поскольку неэпителиальные протеины в группах III и IV (десмин, виментин, GFAP и NF-L полипептид) формируют гомополимеры, т. е. каждый протеин может самостоятельно образовывать филамент толщиной 10 нм, то кератины — облигатные гетерополимеры, которым для формирования филаментов нужно по одному полипептиду типа I и II.

В норме ПФ десмина характерны для скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры, в которой они встречаются лишь в высокодифференцированных клетках (волокнах). Другая ситуация — в гладких мышцах сосудистой стенки. Оказывается, многие гладкомышечные клетки средней оболочки кровеносных сосудов не содержат десмин и даже, напротив, они виментин-позитивны. В других клетках этой оболочки, подчас соседствующих с первыми, наблюдается ко-экспрессия обоих продуктов, и лишь небольшая фракция клеток содержит только десмин. Относительное количество клеток в каждой из трех названных групп варьирует в зависимости от локализации и калибра сосуда.
Например, в дуге аорты у крыс подавляющее большинство гладкомышечных элементов содержит виментин, но не десмин, а наружная подвздошная и бедренная артерии имеют клетки с ко-экспрессией.

Показано, что десмин содержится в Z-дисках скелетных мышц, а в миокарде вдобавок еще и во вставочных дисках. Его филаменты скреплены с указанными дисками, а также с десмосомо-подобными структурами волокон Пуркинье. Пока еще точно не определено, ограничено ли содержание десмина этими локализациями или он может также размещаться в межфибриллярных пространствах.

- Читать далее "Виментин мезенхимальных опухолей. Онкогенность тяжелых металлов"

Оглавление темы "Маркеры железистых и мезенхимальных опухолей":