Конформационная лабильность. Метод конформации CoMFA

Одной из трудностей в использовании 3D QSAR методов является проблема внутреннего движения нежестких молекул (проблема конформационной лабильности). Это обусловлено тем, что в ходе взаимодействия с рецептором, молекула лиганда приобретает конформацию, не соответствующую ее глобальному минимуму энергии. Поэтому, в случае отсутствия экспериментальной информации о такой конформации молекулы, следует пользоваться дополнительными приемами:

1. использование конформации с глобальным минимумом энергии;
2. поиск пространственно подобных молекул в базах данных;

3. генерирование большого числа стерически допустимых конформации для каждого вещества.
Как правило, их отличие в энергии от глобального минимума составляет E = 5—6 ккал/моль. Такая разница в энергии может быть скомпенсирована при взаимодействии молекулы с активным сайтом биофазы действия. Дальнейший анализ полученных конформации связан с предположением о том, что анализируемые параметры имеют положительную корреляцию с проявляемой активностью «активных» конформации молекул.

4. Подгонка конформации (варьирование торсионных углов) соединения под некий шаблон. Им может быть наиболее жесткая из активных структур рассматриваемой серии, т. к. ее конформация изначально является «активной».

конформационная лабильность

Первым шагом при построении большинства моделей 3D QSAR является оптимальное совмещение структур исследуемой серии. Автоматизация такого совмещения обычно проводится минимизацией некоторой функции, отражающей структурное подобие совмещаемых молекул.

Структурное подобие зависит от координат атомов. В этом случае возможно совмещение по атомам, входящим в состав фармакофорных групп или по атомам, лежащим в основе жесткого каркаса молекулы, а также по всем атомам молекулы.

Структурное подобие зависит также от распределения различных физико-химических свойств в молекулах. Такая процедура чаще всего применяется для молекул, отличающихся по своему строению. В таких случаях молекула помещается в пространственную решетку размером 0,4—1,0 А. Для каждой точки решетки, рассчитываются физико-химические параметры, являющиеся существенными для проявления биологической активности. Процедура совмещения сводится к минимизации отличий в ячейках решеток.
Часто используемым приемом при анализе связи структура—свойство, является метод расположения молекул в главных осях инерции.

Один из наиболее популярных методов 3D QSAR—CoMFA. В методе CoMFA каждая молекула из исследуемой выборки помещается в пространственную кубическую решетку. Затем в каждый узел решетки помещается пробный атом, «щуп» для оценки стерического и электростатического взаимодействий. Атом щуп менял свойства Sp3 — углеродного атома и заряд + 1,0. Значения стерического отталкивания, превышающие 30 ккал/моль, отсекаются. Для электростатического взаимодействия применимо то же правило, с той лишь разницей, что отсекаемые значения могут быть положительными и отрицательными.

Правило выравнивания, расположение молекулярных моделей внутри зафиксированной решетки, является наиболее важной настроечной характеристикой метода CoMFA, поскольку рассчитываемые энергии взаимодействия сильно зависят от относительного расположения молекул. При операции «подгонка поля» минимизируются различия в сумме стерических и электростатических энергий. Если используется серия конформационно жестких молекул «Правило выравнивания» заменяется оптимальным совмещением жестких фрагментов структур молекул с молекулой-шаблоном.

- Читать далее "Недостатки метода CoMFA. Допинг метод в фармации"

Оглавление темы "Прогнозирование и скрининг новых лекарств":
1. Программы прогнозирования в фармакологии. Прогнозирование межмолекулярных взаимодействий
2. Молекулярный потенциал липофильности. Термодинамика водородной связи
3. Виртуальный скрининг фармакологического профиля. Виртуальный скрининг фармакофором
4. Виртуальный скрининг БАВ. Метод моделирования псевдорецептора
5. Комплексные методы оценки комплементарности. Модель Фри—Вилсона
6. Конформационная лабильность. Метод конформации CoMFA
7. Недостатки метода CoMFA. Допинг метод в фармации
8. Искусственные нейронные сети. Функции нейронных сетей
9. Генетический алгоритм обучения. Высокопродуктивный скрининг лекарств
10. Скрининговые технологии в фармации. Виды скрининговых технологий

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: