Программы прогнозирования в фармакологии. Прогнозирование межмолекулярных взаимодействий

К наиболее распространенными программами, с помощью которых представляется возможность прогнозировать ADME/t (токсичность) относятся следующие:
1. Техника распознавания образов. В ее основе лежит прогноз токсичности, базирующийся на данных структуры веществ. Например, программа MULTICASE, использует методы сравнительного анализа структурных элементов молекул с аналогичными фрагментами веществ с известной токсичностью. Используя так называемые статистически взвешенные величины можно прогнозировать токсическое действие веществ. К этой группе относятся также программы CASE, TOPKAT и ADAPT.
2. Система, учитывающая свойства веществ (DEREK, HAZAR-EXPERT). С помощью этих программ можно вычленить молекулярные фрагменты, с которыми соединение приобретает риск возникновения токсичности. Полученные этими методами данные могут быть использованы в других программах, в которых осуществляется дизайн и скрининг биологически активных веществ.

Существуют базы данных, располагающих информацией о конкретном виде токсичности, например, мутагенности. В одной из них (CCRIS) можно прогнозировать мутагенную активность веществ, которая в опытах in vitro соответствует тесту Эймса (как с активацией, так и без активации тестируемого соединения).

Для каждого вещества, которое поступает для обработки, в этой программе заложены данные, образующие два класса дескрипторов. Во-первых — топологические индексы и общие свойства молекул, с которыми работают операторы. Во-вторых, обязательно используется информация, которая содержится в других источниках. Например, в программах MDL и MOLSKEYS, содержащих информацию о разнообразности и подобии веществ. Различные виды токсичности и их прогнозирование представлены в сети Интернет (TOXNET).

прогнозирование

Ранее указывалось, что невозможно описать зависимость структура—активность с помощью одного дескриптора. Тем не менее, существуют дескрипторы (липофильность, способность соединений к образованию водородных связей, молекулярная масса), наиболее часто встречающиеся в такого рода исследованиях.

Наиболее распространенная группа дескрипторов межмолекулярных взаимодействий для анализа структура—активность связана с липофильностью (IgP, Ig D). В большинстве случаев оценку липофильности осуществляют экспериментальными методами.

Расчет липофильности может проводиться по различным схемам, включая аддитивость вкладов липофильных констант атомов: PROLOGP (Broto), MOLCAD (Chose Crippen), CHEMICALC 2 (Suzuki); фрагментов: PROLOGP (Original Rekker), SYBYL (Reversed Rekker), CLOGP (Leo Hansen), CLOGP (Klopman), KOWWIN (Meylan Howard); использование молекулярных дескрипторов: BLOGP (Bodor), SciLog p (Bodor), ASCLOGP (Van DE Waterbeemd), HINT (Abraham Vellog).

На процесс распределения соединений в системе органический растворитель—вода влияют в основном два фактора — объем молекул и их способность к образованию водородных связей. Поэтому для количественного описания вклада молекулярного объема в липофильность могут быть использованы такие дескрипторы, как молекулярная масса, молекулярный объем, молекулярная поверхность, интеграл спектров вандер-ваальсовых взаимодействий, молекулярная рефракция и молекулярная поляризуемость.

Анализ большинства компьютерных программ, предназначенных для расчета IgP показал, что точность расчета липофильности простых нейтральных органических соединений удовлетворительная, а сложных соединений, особенно лекарств, содержащих многие функциональные группы, — весьма невысокая. Это можно объяснить тем, что в большинстве расчетов используется не точная аддитивная схема вкладов коэффициентов распределения соединений в системе октанол—вода, а аддитивность логарифмов вкладов атомов и фрагментов. Кроме того, опубликовано мало результатов экспериментальных определений липофильности соединений, содержащих несколько катионных и/или анионных групп. В то же время именно такие данные должны составлять основу для точных расчетов липофильности сложных ионизированных соединений.

- Читать далее "Молекулярный потенциал липофильности. Термодинамика водородной связи"

Оглавление темы "Прогнозирование и скрининг новых лекарств":
1. Программы прогнозирования в фармакологии. Прогнозирование межмолекулярных взаимодействий
2. Молекулярный потенциал липофильности. Термодинамика водородной связи
3. Виртуальный скрининг фармакологического профиля. Виртуальный скрининг фармакофором
4. Виртуальный скрининг БАВ. Метод моделирования псевдорецептора
5. Комплексные методы оценки комплементарности. Модель Фри—Вилсона
6. Конформационная лабильность. Метод конформации CoMFA
7. Недостатки метода CoMFA. Допинг метод в фармации
8. Искусственные нейронные сети. Функции нейронных сетей
9. Генетический алгоритм обучения. Высокопродуктивный скрининг лекарств
10. Скрининговые технологии в фармации. Виды скрининговых технологий

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: