Нетрудно заметить, что независимо от строения веществ для их надлежащих свойств в процессах ADME и особенно биодоступности необходимы идентичные показатели (например, правило пяти).

В связи с тем, что различные по структуре вещества обладают различными фармако-терапевтическими свойствами, а последние обусловлены многообразием биологических мишеней, с которыми они образуют комплексы, построение компьютерных моделей не может быть сведено к какому-то одному типу. Поэтому разработаны различные компьютерные модели, описывающие взаимосвязь структура-активность (SAR/QSAR). Все они являются частью так называемого виртуального скрининга биологически активных веществ или метода исследований in silico (в компьютере).

В начале пути методы виртуального скрининга использовали в качестве дескрипторов биологические свойства молекул. Например, в системе PASS использовались специализированные выборки (антиамнестической, противоязвенной активности и др.).

В настоящее время приоритет отдается моделированию структур биологических мишеней, что дает четкое представление о геометрии не только всей молекулы, но и ее активных центров, взаимодействующих с лекарствами. Отсюда возможность получить информацию о трехмерной структуре биологически активного вещества.

Следовательно, наиболее перспективными являются подходы, основанные на моделировании биологических мишеней действия лекарств, так как в данном случае возможен не только прогноз биологической активности, но и формирование гипотезы о механизме действия.

В основе моделирования рецепторов лежат основополагающие воззрения Эмиля Фишера, объясняющие явления, происходящие на поверхности клеток, где по его мнению расположены определенные, стратегически важные группировки в местах (сайтах) связывания. Они специфически связывают низкомолекулярные лиганды (лекарственные средства). При связывании агониста образуется рецепторно-лигандный комплекс, при этом изменяется конформация рецептора. Оно, в свою очередь, инициирует определенный внутриклеточный механизм передачи «сигнала» своей клетке, целью которого является многократное усиление исходного «сигнала» от рецептора и, в результате, получение специфического ответа (открытие ионных каналов, фосфорилирование ферментов и др.). Такое взаимодействие сопровождается понижением свободной энергии системы «лиганд—рецептор».

Энтальпийная составляющая и эффект связывания описываются межмолекулярными взаимодействиями (водородными связями, электростатическими взаимодействиями и контактами гидрофобных остатков).

В рецепторе участки взаимодействия с лигандом носят название центров активности, а соответствующие им участки лигандов называют эффектофорными (фармакофорными) группами (фармакофорами).

В рамках виртуального скрининга фармакофором принято считать необходимое пространственное расположение молекулярных фрагментов, обеспечивающих структуру и физико-химические свойства, которые в свою очередь определяют биологическую активность вещества. Таким образом, фармакофор это совокупность признаков молекулы и его можно идентифицировать, дать характеристику, но невозможно изолировать.
Понятием фармакофор оперируют во всех случаях при изучении взаимосвязи структура—активность соединения.

Среди методов моделирования рецепторов выделяют две группы:
1) методы, использующие напрямую данные строения рецептора;
2) непрямые методы, в которых оценка комплементарности лигандов к рецептору заменены определением сходства лигандов между собой.

- Читать далее "Виртуальный скрининг БАВ. Метод моделирования псевдорецептора"