Виртуальный скрининг фармакологического профиля. Виртуальный скрининг фармакофором

Нетрудно заметить, что независимо от строения веществ для их надлежащих свойств в процессах ADME и особенно биодоступности необходимы идентичные показатели (например, правило пяти).

В связи с тем, что различные по структуре вещества обладают различными фармако-терапевтическими свойствами, а последние обусловлены многообразием биологических мишеней, с которыми они образуют комплексы, построение компьютерных моделей не может быть сведено к какому-то одному типу. Поэтому разработаны различные компьютерные модели, описывающие взаимосвязь структура-активность (SAR/QSAR). Все они являются частью так называемого виртуального скрининга биологически активных веществ или метода исследований in silico (в компьютере).

В начале пути методы виртуального скрининга использовали в качестве дескрипторов биологические свойства молекул. Например, в системе PASS использовались специализированные выборки (антиамнестической, противоязвенной активности и др.).

В настоящее время приоритет отдается моделированию структур биологических мишеней, что дает четкое представление о геометрии не только всей молекулы, но и ее активных центров, взаимодействующих с лекарствами. Отсюда возможность получить информацию о трехмерной структуре биологически активного вещества.

Следовательно, наиболее перспективными являются подходы, основанные на моделировании биологических мишеней действия лекарств, так как в данном случае возможен не только прогноз биологической активности, но и формирование гипотезы о механизме действия.

фармакологический профиль

В основе моделирования рецепторов лежат основополагающие воззрения Эмиля Фишера, объясняющие явления, происходящие на поверхности клеток, где по его мнению расположены определенные, стратегически важные группировки в местах (сайтах) связывания. Они специфически связывают низкомолекулярные лиганды (лекарственные средства). При связывании агониста образуется рецепторно-лигандный комплекс, при этом изменяется конформация рецептора. Оно, в свою очередь, инициирует определенный внутриклеточный механизм передачи «сигнала» своей клетке, целью которого является многократное усиление исходного «сигнала» от рецептора и, в результате, получение специфического ответа (открытие ионных каналов, фосфорилирование ферментов и др.). Такое взаимодействие сопровождается понижением свободной энергии системы «лиганд—рецептор».

Энтальпийная составляющая и эффект связывания описываются межмолекулярными взаимодействиями (водородными связями, электростатическими взаимодействиями и контактами гидрофобных остатков).

В рецепторе участки взаимодействия с лигандом носят название центров активности, а соответствующие им участки лигандов называют эффектофорными (фармакофорными) группами (фармакофорами).

В рамках виртуального скрининга фармакофором принято считать необходимое пространственное расположение молекулярных фрагментов, обеспечивающих структуру и физико-химические свойства, которые в свою очередь определяют биологическую активность вещества. Таким образом, фармакофор это совокупность признаков молекулы и его можно идентифицировать, дать характеристику, но невозможно изолировать.
Понятием фармакофор оперируют во всех случаях при изучении взаимосвязи структура—активность соединения.

Среди методов моделирования рецепторов выделяют две группы:
1) методы, использующие напрямую данные строения рецептора;
2) непрямые методы, в которых оценка комплементарности лигандов к рецептору заменены определением сходства лигандов между собой.

- Читать далее "Виртуальный скрининг БАВ. Метод моделирования псевдорецептора"

Оглавление темы "Прогнозирование и скрининг новых лекарств":
1. Программы прогнозирования в фармакологии. Прогнозирование межмолекулярных взаимодействий
2. Молекулярный потенциал липофильности. Термодинамика водородной связи
3. Виртуальный скрининг фармакологического профиля. Виртуальный скрининг фармакофором
4. Виртуальный скрининг БАВ. Метод моделирования псевдорецептора
5. Комплексные методы оценки комплементарности. Модель Фри—Вилсона
6. Конформационная лабильность. Метод конформации CoMFA
7. Недостатки метода CoMFA. Допинг метод в фармации
8. Искусственные нейронные сети. Функции нейронных сетей
9. Генетический алгоритм обучения. Высокопродуктивный скрининг лекарств
10. Скрининговые технологии в фармации. Виды скрининговых технологий

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: