Точное знание топографии рецептора позволяет применить разнообразные методы конструирования биологически активных веществ. Все они основаны на оценке параметров, отражающих энергию взаимодействия лиганд—рецептор. Построение в последующем уравнений QSAR способствует дальнейшему прогрессу конструирования лекарств.

Суть его сводится к обычным комбинаторным приемам, т. е. использование различных фрагментов органических молекул, что позволяет:
— выбирать случайные из них и помещать в любое незанятое место на поверхности рецептора;
— смещать фрагменты на поверхности в любом направлении, на любое расстояние со случайными поворотами;
— случайно менять атомы и группы во фрагментах на другие;
— присоединять случайно взятые из набора фрагменты к уже размещенным на рецепторе;
— соединять воедино размещенные фрагменты мостиками из любых выбранных.

Оценка энергии взаимодействия и минимизация конформа-ционной энергии создаваемых фрагментов, дает возможность конструировать необходимую молекулу.
Существенным ограничением этого метода является то, что пространственная структура рецептора бывает не всегда известна. В этом случае рекомендуется определять набор точек в пространстве (псевдорецептор) на основе конформационного анализа изучаемых соединений.

Метод моделирования псевдорецептора основан на использовании дескрипторов межмолекулярных взаимодействий. После стандартной процедуры пространственного «выравнивания» структур, конструируемой серии для каждой из них генерируется три типа векторов:

1) вектор донора водородной связи (HEVS). Конечная его точка соответствует идеальному положению для акцепторной группы рецептора.
2) вектор неподеленной электронной пары (LPVS). Конечная его точка соответствует идеальному положению для донора водородной связи.
3) вектор гидрофобного связывания (HPVS). Его началом является неполярный водород, конечная точка — гидрофобная часть рецептора.

Посредством кластеризации в пространстве с шагом 1—3А определяются точки наибольшей плотности указанных типов векторов.
В область расположения этих точек последовательно вносятся остатки (шаблоны) рецепторов, наиболее часто участвующих в связывании лигандов. Для этого, как правило, используется специальная база данных. Подбор шаблонов производится из расчета потенциала липофильности.

В дальнейшем моделируется реальная среда в рецепторе, для чего комплекс «лиганд—псевдорецептор» сольватируется, т. е. погружается в молекулы воды и окружается гидрофобным сольвентом (виртуальная жидкость Леннард—Джонса).

На последнем этапе расчетов для каждой молекулы оценивается энергия взаимодействия с псевдорецептором, значение которого дает возможность вычислить свободную энергию связывания лиганда с псевдорецептором. Качество модели проверяется сравнением рассчитанных и экспериментальных показателей.

- Читать далее "Комплексные методы оценки комплементарности. Модель Фри—Вилсона"