Сигнальный путь TGF-b и его значение в развитии опухоли

Сигнальный путь TGF-b и его значение в развитии опухоли

TGF-b является потенциальным ингибитором пролиферации в большинстве эпителиальных, эндотелиальных и кроветворных клеток. Активность TGF-b регулируется серин/треонинкиназным комплексом, включающим рецепторы TGF-b типов I и II.

Димеризация рецепторов при их связывании с лигандом запускает активацию киназы и фосфорилирование рецептора SMAD. После фосфорилиро-вания рецептор SMAD поступает в ядро клетки, соединяется с SMAD-4 и активирует транскрипцию генов, включая CDKI р21 и pl5/INK4b.

Помимо этого, сигнал TGF-b вызывает репрессию c-MYC, CDK2, CDK4 и циклинов А и Е. Описанные изменения приводят к снижению фосфорилирования RB и остановке клеточного цикла.

Во многих злокачественных опухолях ингибирующее воздействие сигнального пути TGF-b на рост нарушено в результате мутаций. Мутации рецептора TGF-b типа II обнаруживаются при раке толстой кишки, желудка и эндометрия.

Мутационная инактивация SMAD-4 часто встречается при раке поджелудочной железы. Во всех наблюдениях рака поджелудочной железы и в 83% случаев рака толстой кишки выявляется мутация хотя бы одного члена сигнального пути TGF-b. Однако во многих злокачественных опухолях утрата ингибирующего воздействия TGF-b на рост проявляется на более поздних этапах сигнальной системы, например при утрате р21 или персистенции экспрессии c-MYC.

В этих опухолях влияние оказывают другие элементы сигнальной системы TGF-b — иммуносупрессия, уклонение или стимулирование ангиогенеза, которые способствуют прогрессированию опухоли. Таким образом, TGF-b может как предотвращать, так и потенцировать опухолевый рост, что зависит от состояния других генов в клетке.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патофизиология онкологических заболеваний":