Окончательным результатом воздействия всех стимулов промоторов роста является вход покоящейся клетки в митотический цикл. Злокачественные опухоли становятся автономными, когда гены, которые регулируют клеточный цикл, в результате мутаций или амплификации стали неуправляемыми.

Последовательное прохождение клеткой различных фаз митотического цикла обеспечивают CDК, которые в активированном состоянии связываются с циклинами, названными так из-за цикличности процессов их образования и деградации. Комплекс циклин-CDK фосфорилируют ключевые белки, управляющие клетками в митотическом цикле.

По завершении этой задачи уровни циклинов быстро снижаются. Идентифицированы более 15 циклинов; циклины D, Е, А и В появляются последовательно и связываются с одним или несколькими CDK. Клеточный цикл можно сравнить с эстафетой, каждый этап которой регулирует определенная группа циклинов. Как только одна группа циклинов завершает свой этап, следующая группа подхватывает «эстафету», и процесс продолжается.

Опираясь на приведенные данные, легко представить, что мутации, которые вызывают дисрегуляцию активности циклинов и CDК, могут стимулировать пролиферацию клеток. Нарушения в экспрессии циклина D или CDK4, по-видимому, являются обычным событием в злокачественной трансформации. Гены циклина D чрезмерно экспрессированы во многих злокачественных новообразованиях, например при раке молочной железы, пищевода, печени и множестве лимфом.
Амплификация гена CDK4 отмечается в меланомах, саркомах и глиобластомах. Мутации генов циклинов В, Е и прочих CDK также происходят, но намного реже, чем те, которые затрагивают циклин D и CDK4.

В то время как циклины активируют CDK, их множественные ингибиторы, нейтрализующие CDK, и «молчащие» ингибиторы CDK осуществляют негативный контроль клеточного цикла. Семейство CDKI — CIP/WAF, состоящее из трех белков — р21 (CDKN1A), р27 (CDKN1B) и р57 (CDKN1C) — осуществляет общую блокаду CDК, тогда как другое семейство CDKI — INK4/ARF, состоящее из четырех членов — р15 (CDKN2B), р16 (CDKN2A), р18 (CDKN2C) и р19 (CDKN2D) — обладает селективным действием на циклин D и CDK4 и циклин D и CDK6. Экспрессия этих ингибиторов подавляется митогенными сигнальными цепочками, таким образом способствуя движению клетки в митотическом цикле.

Например, CDKI р27 (CDKN1B), который ингибирует циклин Е, экспрессируется в фазе G1. Митогенные сигналы подавляют р27 разнообразными путями, снижая ингибирование комплекса циклин E-CDK2 и таким образом способствуя митотическому циклу клетки. Во многих злокачественных опухолях человека обнаруживаются точечные мутации или «молчащие» ингибиторы CDК. Мутации р16 (CDKN2A) в зародышевых клетках связаны с 25% риском развития меланомы среди родственников. Делеция или инактивация р16 в соматических клетках отмечается в 75% карцином поджелудочной железы, 40-70% глиобластом, 50% случаев рака пищевода, 20-70% острых лимфобластных лейкемий, 20% немелкоклеточных карцином легкого, сарком мягких тканей и рака мочевого пузыря.

Прежде чем закончить обсуждение клеточного цикла и его регуляции, кратко обсудим роль внутреннего контроля клеточного цикла, называемого точкой контроля. При дальнейшем обсуждении генов-супрессоров опухолей будет показана важность точек контроля клеточного цикла в поддержании целостности генома.

Существуют две основные точки контроля клеточного цикла: одна в переходе G1/S и другая в переходе G2/M. Фаза S является точкой невозврата клеточного цикла. Перед тем как клетка приступит к делению, она проходит через точку контроля перехода G1/S для обнаружения повреждений ДНК; при наличии повреждений ДНК включаются механизмы восстановления ДНК и остановки митотического цикла.

Это дает время для восстановления ДНК. Если повреждение ДНК устранить невозможно, активируется процесс апоптоза с целью уничтожения клетки. Таким образом, точка контроля перехода G1/S предупреждает репликацию клеток с дефектами ДНК, приводящими к мутациям или разрушениям хромосом в потомстве этих клеток. Повреждения ДНК после репликации могут быть репарированы до момента разделения хроматид.

В точке контроля перехода G2/M происходит проверка завершения процесса репликации ДНК и того, может ли клетка безопасно войти в митоз и разделить хроматиды между дочерними клетками. Данная точка контроля имеет особое значение при радиационном повреждении клеток. Такое повреждение клеток активирует точку контроля перехода G2/M, и клеточный цикл останавливается в фазе G2; дефекты в данной точке контроля заканчиваются хромосомными аберрациями. Для правильной работы точек контроля митотического цикла необходимы сенсоры повреждений ДНК, трансдукторы сигналов и эффекторы молекул.

Сенсоры повреждений ДНК и преобразователи сигналов, вероятно, похожи на точки контроля переходов G1/S и G2/M. К этим сенсорам относятся семейство белков RAD и мутантный белок атаксии-телеангиэктазии, а также белки-трансдукторы семейства CDK. В точках контроля «работают» различные молекулы, что определяет их расположение в митотическом цикле. В точке контроля перехода G1/S остановка митотического цикла происходит в основном за счет р53, индуцирующего ингибитор клеточного цикла р21. Остановка клеточного цикла в точке контроля перехода G2/M происходит как при участии р53, так и за счет механизмов, не связанных с р53.

Нарушения работы точек контроля митотического цикла являются основной причиной генетической нестабильности злокачественных опухолевых клеток.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Гены-супрессоры опухоли и их характеристика"

1. Онкоген RAS и его характеристика
2. Изменения нерецепторных тирозинкиназ при развитии рака
3. Протоонкоген MYC в развитии опухолей
4. Циклины и циклин-зависимые киназы в развитии опухолей
5. Гены-супрессоры опухоли и их характеристика
6. Ген RB и его значение в развитии опухоли
7. Ген p53 и его значение в развитии опухоли
8. Ген APC и его значение в развитии опухоли
9. Ген INK4a/AKF (локус CDKN2A) и его значение в развитии опухоли
10. Сигнальный путь TGF-b и его значение в развитии опухоли