Гены-супрессоры опухоли и их характеристика

Нарушение ингибирования роста — фундаментальный процесс, лежащий в основе канцерогенеза. В то время как онкогены кодируют белки, которые стимулируют рост клеток, продукты генов-супрессоров опухолей тормозят пролиферацию клеток. Очевидно, что белковые продукты генов-супрессоров формируют сеть точек контроля, которые предотвращают бесконтрольный рост.

Многие гены-супрессоры, например гены RB и р53, являются представителями сети, распознающей генотоксический стресс любой природы, и отвечают блокированием пролиферации. Безусловно, в нормальных клетках экспрессия онкогенов скорее вводит клетки в состояние покоя или старения (онкоген-индуцированное старение), чем приводит к бесконтрольной пролиферации. В конце концов ингибирующие рост сигнальные пути могут побуждать клетки к апоптозу.

Ряд генов-супрессоров, принимающих участие в дифференцировке клеток, заставляют их поступать в постмитотический дифференцирующийся пул клеток, не имеющих репликативного потенциала. Наподобие митогенных сигналов, сигналы, ингибирующие рост и инициирующие дифференцировку, также воздействуют на клетку извне через рецепторы, трансдукторы сигнала и ядерные регуляторы транскрипции; супрессоры опухолей являются лишь частью этой системы.

В этой и следующих статьях рассмотрены гены-супрессоры опухолей, их продукты и вероятные механизмы действия, утрата которых способствует нерегулируемому росту клетки. Белковые продукты генов-супрессоров могут функционировать как факторы транскрипции, ингибиторы клеточного цикла, поверхностные рецепторы, регуляторы клеточного ответа на повреждение ДНК. Далее в данном разделе обсудим функции наиболее важных генов-супрессоров опухолей и то, каким образом их нарушение участвует в канцерогенезе.

В следующей статье рассмотрим ген RB, первый открытый ген-супрессор опухолей, являющийся прототипом других генов-супрессоров. Подобно многим открытиям в медицине, обнаружение генов-супрессоров злокачественных опухолей было связано с исследованием редкой болезни, в данном случае ретинобластомы — опухоли, развивающейся в детском возрасте. Приблизительно 60% ретинобластом являются спорадическими, а оставшиеся носят семейный характер, при этом предрасположенность к возникновению опухоли передается как аутосомно-доминантный признак.

Пациенты с ретинобластомой имеют повышенный риск развития остеосаркомы и сарком мягких тканей. Чтобы объяснить развитие спорадической и семейной форм идентичной опухоли, Knudson в 1974 г. предложил гипотезу онкогенеза «два удара». Молекулярные аспекты гипотезы заключаются в следующем:

- для развития ретинобластомы необходимо наличие двух мутаций (двух ударов) гена RB, расположенного на хромосоме 13ql4. При этом в некоторых случаях генетическое повреждение достаточно выражено, что может восприниматься как делеция 13q14;

- в случаях семейной опухоли дети наследуют одну дефектную копию гена RB через герминативные клетки (первый удар); другая копия гена нормальная. Ретинобластома развивается, когда утрачивается единственный нормальный ген RB в ретинобластах в результате спонтанной соматической мутации (второй удар).
Поскольку в семьях с предрасположенностью к развитию ретинобластомы для развития опухоли достаточно развития единственной соматической мутации, наследование носит аутосомно-доминантный характер;

- в случаях спорадических ретинобластом оба нормальных аллеля RB утрачиваются в результате соматических мутаций в одном и том же ретинобласте (двойной удар). Исход тот же: ретинобласт, утративший обе нормальные копии гена RB, становится трансформированным.

Необходимо дать разъяснения по некоторым терминам. Ребенок с мутацией в одном из аллелей RB во всех соматических клетках совершенно здоров (у него только повышен риск развития злокачественной опухоли). Поскольку такой ребенок гетерозиготен по RB, следовательно, гетерозиготность клеток по гену RB не свидетельствует о наличии новообразования.

Опухоли развиваются, когда клетка становится гомозиготной или после появления второго мутантного аллеля гена RB, или после утраты единственного нормального аллеля RB (феномен утраты гетерозиготности). Утрата гетерозиготности — важнейший ключ для установления локализации генов-супрессоров опухолей. Те же процессы происходят и с другими генами, например генами, расположенными в коротком плече 11-й хромосомы, участвующими в развитии опухоли Вильмса, гепатобластомы и ретинобластомы.

Ген Гиппеля-Линдау (VHL) является геном-супрессором опухолей, вызывающим развитие семейной и спорадической светлоклеточной почечно-клеточной карциномы.

P.S. Теперь стало очевидным, что гомозиготная утрата гена RB довольно обычное явление и в нескольких других опухолях, включая рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого и рак мочевого пузыря.

Гены-супрессоры опухолей человека

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Ген RB и его значение в развитии опухоли"

Оглавление темы "Патофизиология онкологических заболеваний":
  1. Онкоген RAS и его характеристика
  2. Изменения нерецепторных тирозинкиназ при развитии рака
  3. Протоонкоген MYC в развитии опухолей
  4. Циклины и циклин-зависимые киназы в развитии опухолей
  5. Гены-супрессоры опухоли и их характеристика
  6. Ген RB и его значение в развитии опухоли
  7. Ген p53 и его значение в развитии опухоли
  8. Ген APC и его значение в развитии опухоли
  9. Ген INK4a/AKF (локус CDKN2A) и его значение в развитии опухоли
  10. Сигнальный путь TGF-b и его значение в развитии опухоли

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: