В клинической практике узлы ЩЖ встречаются достаточно часто. Пальпаторно узлы выявляются у 3-7% населения. Использование УЗИ позволяет выявить множество непальпируемых узлов у 20-76% взрослой популяции. Вероятность злокачественного поражения узла ЩЖ составляет <5%.

К настоящему времени разработана стратегия оценки риска злокачественного поражения узлов ЩЖ, включающая сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение уровня тиреотропного гормона и УЗИ шеи высокого разрешения.

Последняя процедура позволяет детально изучить структуру узлов ЩЖ, определять их размеры и эхо-плотность, а также выявлять сонографические признаки, подозрительные в отношении злокачественного поражения, уточняя показания для выполнения УЗИ-ТАБ.

УЗ-контроль ТАБ повышает вероятность получения ин формативного материала для цитологического исследования в 3-5 раз по сравнению с традиционной ТАБ. По результатам цитологического исследования мазков УЗИ ТАБ 70-75% узлов классифицируются как доброкачественные и 4 5% как злокачественные. Таким образом, до 20—25% узлов ЩЖ цитологически классифицируются как неопределенные.

Согласно международной классификации Bethesda, неопределенные результаты УЗИ-ТАБ относят к одной из следующих категорий:

- категория III — клеточная атипия неопределенного значе-ния/фолликулярное образование неопределенного значения (AUS/FLUS, риск злокачественного поражения 5-10%);

- категория IV — фолликулярная опухоль/подозрение на фолликулярную опухоль (FN, риск злокачественного поражения 15-30%) либо опухоль из клеток Гюртле/подозрение на опухоль из клеток Гюртле (HCN, риск злокачественного поражения 15-45%);

- категория V — цитологическая картина, подозрительная в отношении рака (риск злокачественного поражения 60-75%).

В многоцентровом исследовании, включавшем 8937 хирургически удаленных узловых образований ЩЖ, было установлено, что 2/3 цитологически неопределенных узлов по данным послеоперационного гистологического исследования являются доброкачественными, в то время как в среднем около 34% узлов — злокачественными.

В связи с этим неопределенные цитологические заключения мазков УЗИ-ТАБ представляют собой серьезную диагностическую проблему и требуют разработки новых методов предоперационной диагностики, позволяющих более точно определять риск злокачественного поражения узла до операции и тем самым избегать неоправданных хирургических вмешательств.

Опубликовано множество одноцентровых исследований, посвященных иммуноцитохимическому анализу экспрессии различных маркеров с целью дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной патологии в неопределенных по данным цитологического исследования биоптатах УЗИ-ТАБ.

Основная проблема иммуноцитохимических маркеров, в первую очередь галектина-3, фибронектина-1, НВМЕ-1, цитокератина-19 и CITED-1, используемых как по отдельности, так и в составе диагностических панелей, заключается в низких показателях диагностической чувствительности и специфичности в дифференциальной диагностике неопределенных узловых образованиях ЩЖ, отнесенных к III, IV и V категориям по международной классификации Bethesda. Кроме того, экспрессия этих маркеров наблюдается как в цитологически неопределенных узлах, так и в биоптатах УЗИ-ТАБ дифференцированного рака ЩЖ.

В последние 10 лет значительно повысился интерес к выявлению злокачественных новообразований при помощи детекции онкогенных мутаций. Клональные соматические мутации выявляются в 42% ПРЩЖ и в 65% фолликулярного рака ЩЖ. Современные технологии позволяют выявлять соматические мутации в клеточном материале, полученном в ходе УЗИ-ТАБ, при условии правильного забора биоптата и соблюдении протоколов транспортировки и хранения полученного материала.

Ранние исследования в этой области фокусировались в основном на мутациях в гене BRAF, являющихся практически на 100% предиктивными в отношении ПРЩЖ; значительно меньшее количество исследований посвящено продуктам хромосомных перестроек RET/PTC и PAX8/PPARg. В более поздних исследованиях анализируются диагностические характеристики панелей (комбинаций) различных мутаций, обычно от 2 до 6, в том числе (среди прочих) точечные мутации в генах BRAF и RAS, а также хромосомные перестройки RET/PTC и PAX8/PPARg.

В ретроспективном обзоре 20 публикаций по ТАБ узлов ЩЖ с анализом полученных биоптатов на различные молекулярные маркеры авторы выделили 4 крупных исследования цитологически неопределенных узлов. В этих исследованиях также анализировали корреляционные связи между цитологическими заключениями по препаратам УЗИ-ТАБ, выявлением конкретных мутаций и окончательными гистологическими диагнозами.

Особо следует обратить внимание на подгруппу цитологических заключений категории V по классификации Bethesda (цитологическая картина, подозрительная в отношении злокачественного поражения), которую исключали из финального анализа в обоих исследованиях, специфически выделявших эту группу (2/4). Практически во всех исследованиях риск злокачественного поражения в этой группе был крайне высок, что в свою очередь неизбежно повышает прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов анализа.

Авторы обзора объединили данные всех четырех исследований и рассчитали суммарные значения частот ложпоположительных и ложноотрицательных результатов, а также значения диагностической чувствительности и специфичности. После этого авторы рассчитали суммарные показатели диагностической точности панелей молекулярных маркеров в цитологических категориях III и IV по классификации Bethesda.

В объединенный анализ вошло 243 наблюдения хирургически удаленных узлов с неопределенными цитологическими заключениями и доступными результатами планового гистологического исследования; рак ЩЖ был диагностирован у 67 (27,6%) пациентов, при этом в 63/67 случаев окончательным диагнозом был ПРЩЖ или фолликулярный вариант ПРЩЖ. Суммарные показатели по четырем выбранным исследованиям составили (приведены средние значения и размах): ложноположительные результаты — 0,25 (0-4); ложноотрицательные результаты — 9; чувствительность — 63,7% (38 85,7%); специфичность — 98% (95-100%).

В более позднем многоцентровом исследовании молекулярные маркеры злокачественности изучали на материале 1056 биоптатов ТАБ ЩЖ с неопределенными результатами цитологического исследования. Оказалось, что 967 (92%) образцов были пригодны для молекулярно-генетического исследования на наличие точечных мутаций в генах BRAF и RAS и хромосомных перестроек RET/PTC и PAX8/PPARg. В исследование были включены 497 пациентов с 531 узлом ЩЖ, цитологические заключения по которым соответствовали категориям III, IV и V по классификации Bethesda.

Всем пациентам была проведена тиреоидэктомия. Полученные данные анализировали на предмет корреляционных связей результатов молекулярно-генетического исследования, цитологического заключения и окончательного гистологического диагноза. Ниже приведены данные проведенного анализа.

- Категория III (AUS/FLUS): 247 образцов (35 злокачественных образований, 212 доброкачественных), наличие одной или более мутаций, ±: 22/13, чувствительность и специфичность — 63 и 99% соответственно, прогностическая ценность отрицательного результата — 94%.

- Категория IV (FN/HCN): 214 образцов (58 злокачественных образований, 156 доброкачественных), наличие одной или более мутаций, ±: 33/25, чувствительность и специфичность — 57 и 97% соответственно, прогностическая ценность отрицательного результата — 86%.

- Категория V (цитологическая картина, подозрительная в отношении злокачественного поражения): 52 образца (28 злокачественных образований, 24 доброкачественных), наличие одной или более мутаций, ±: 19/9, чувствительность и специфичность — 68 и 96% соответственно, прогностическая ценность отрицательного результата - 72%.

Частота злокачественного поражения составила 121/531. Частота выявления онкогенных мутаций в злокачественных узловых образованиях ЩЖ суммарно во всех подгруппах составила 74/121. Риск злокачественного поражения в отсутствии мутаций составил 6,14 и 28% в группах, соответствующих категориям III, IV и V по классификации Bethesda соответственно.

В злокачественных новообразованиях наиболее частыми онкогенными событиями оказались мутации в генах RAS, хотя эти мутации также выявляли в доброкачественных опухолях с несколько меньшей частотой, что согласуется с ранее полученными данными. Мутация в гене BRAF оказалась 100-процентным предиктором ПРЩЖ. Транслокации РАХ8/PPARG и RET/PTC обнаружили в 3 и 1 из 74 злокачественных новообразований ЩЖ соответственно.

На основании полученных данных был предложен алгоритм оптимизации протокола лечения узловых образований ЩЖ. При выявлении по меньшей мере одной онкогенной мутации пациентам рекомендовали тиреоидэктомию, поскольку в зависимости от категории цитологического диагноза по классификации Bethesda риск злокачественного поражения таких узлов составлял 87-95%. При отрицательном результате молекулярно генетического исследования пациентам с узлами категорий IV и V по международной классификации Bethesda рекомендовали гемитиреоидэктомию.

В подгруппе пациентов с узлами категории III по классификации Bethesda вероятность наличия рака при он отсутствии мутаций составляла 6%. Таким пациентам предлагался выбор между гемитиреоидэктомией и динамическим наблюдением с обязательным УЗИ и по показаниям - повторной ТАБ.

Альтернативным подходом к оценке вероятности злокачественного поражения неопределенных улов ЩЖ является использование классификаторов, основанных на анализе паттерна экспрессии определенного набора генов. Использование подобного подхода стало возможно благодаря развитию технологий транскриптомного анализа, позволяющих классифицировать узлы ЩЖ в зависимости и от их трансприптомных сигнатур.

В пилотном исследовании данного подхода анализ уровней экспрессии более чем 247 тыс. индивидуальных транскриптов в тканях 315 доброкачественных и злокачественных узловых образований ЩЖ с последующей внешней валидацией на двух независимых выборках позволил выявить экспрессионную сигнатуру, включающую мРНК 142 генов, как хорошо изученных в контексте канцерогенеза, так и тех, роль которых в онкогенезе впервые была показана в этом исследовании.

Белки, кодируемые этими генами, вовлечены в процессы клеточного метаболизма, апоптоза, активации и ингибирования опухолевого роста и регуляции транскрипции. Прогностическая значимость отрицательного результата выявленной сигнатуры составила 96%.

Цель разработки такого классификатора — оптимизация тактики лечения узловых образований ЩЖ за счет сужения показаний к хирургическому лечению при асимптоматических доброкачественных узлах, расширяя показания при злокачественных.

Кроме того, была разработана теоретическая модель экономической целесообразности использования такого классификатора. В США ежегодно проводится около 75 тыс. операций по поводу неопределенных узлов ЩЖ, и лишь около 20% из них оказываются злокачественными. Согласно созданной модели, использование классификатора на основе экспрессионной сигнатуры может снизить число хирургических вмешательств на 74% в группе пациентов с неопределенными цитологическими заключениями по результатам ТАБ (17% из 450 тыс. процедур ТАБ ежегодно).

Для введения такого классификатора в рутинную клиническую практику необходима дальнейшая валидация полученных данных и разработанной экономической модели в клинических исследованиях. В случае их успеха этот подход может стать революционным в плане принципиального снижения количества неоправданных высокотехнологичных хирургических вмешательств на ЩЖ и экономии большого количества финансов в системе здравоохранения, в настоящее время уходящих на их оплату.

В более поздних исследованиях особое внимание уделяется микрорибонуклеиновой кислоте (миРНК), дерегуляцию пула которых наблюдают практически во всех онконозологиях, в том числе при раке ЩЖ. МиРНК представляют собой короткие некодирующие рибонуклеиновые кислоты со средней длиной в 22 нуклеотида.

МиРНК функционируют в качестве регуляторов (обычно подавляющих) экспрессии генов-мишеней, кодирующих белковые продукты, вовлеченные в процессы дифференцировки и роста клеток, апоптоза, иммунного ответа, а также функционирующие в качестве онкогенов или опухолевых супрессоров. Нарушения регуляции некоторых миРНК описаны в отношении ПРЩЖ, фолликулярного и анапластического рака ЩЖ. Уровни различных миРНК отличается в зависимости от конкретного типа рака ЩЖ. Предполагается, что различным типам рака соответствуют различные сигнатуры экспрессии миРНК.

В настоящее время продолжается развитие методов детекции миРНК в биоптатах узловых образований ЩЖ, полученных при ТАБ. Экспрессионный профиль миРНК может давать информацию об активации патологических метаболических путей в злокачественных опухолях ЩЖ. Прекурсоры миРНК способны менять свою структуру таким образом, чтобы генерировать новые варианты функционально активных миРНК.

Функционирование миРНК тесно связано с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в структуре их прекурсоров; это приводит к генерированию новых миРНК с измененными функциями. Последнее потенциально также мо жет служить одним из объяснений наследственной предрасположенности к раку ЩЖ.

В заключение следует отметить, что выбор тактики ведения пациента с узловыми образованиями ЩЖ по-прежнему является прерогативой лечащего врача. В настоящее время доступны панели молекулярных маркеров, позволяющие более точно оценить риск злокачественного поражения цитологически неопределенных узловых образований ЩЖ и оптимизировать тактику ведения конкретного пациента.

Дальнейшие исследования, уточнение и валидация диагностических характеристик как существующих на настоящий момент, так и только разрабатываемых диагностических подходов, уже в ближайшем будущем могут привести к введению молекулярно-генетических исследований в рутинную клиническую практику и оптимизировать тактику ведения пациентов с узловыми поражениями ЩЖ и рака ЩЖ в частности.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Ультразвуковая эластография щитовидной железы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.6.2023