1. Остеобласты
2. Остеокласты
3. Гомеостаз кальция
4. Список использованной литературы

Большинство тканей организма обладают способностью к самообновлению, но кость уникальна тем, что способна удалять, обновлять и реорганизовывать существующий кальцифицированный матрикс в процессе, называемом ремоделированием, которое происходит в дополнение к замене ~10% клеток в год.

Ремоделирование кости происходит в результате взаимосвязанных и последовательных действий остеобластов, создающих новую кость, и остеокластов, рассасывающих существующую кость (см. рис. ниже). На ремоделирование оказывают влияние многие факторы, включая циркулирующие системные гормоны, местные факторы роста, вырабатываемые костной тканью, и механофизические нагрузки на скелет.

В нормальных условиях этот процесс жестко регулируется, чтобы сохранить баланс между разрушением и формированием новой кости. Большинство других органов в организме также подвергаются ремоделированию, но в основном оно запускается патологическими состояниями, направленными на восстановление больной или поврежденной ткани; кость же уникальна тем, что ремоделирование для нее — нормальный физиологический процесс.

Кость состоит из двух биологически и физически различных структур: кортикальной кости с ее твердым и минерализованным матриксом, а также костной ткани, или трабекулярной кости, в которой происходит основная часть костного метаболизма. Кортикальная кость преобладает в длинных трубчатых костях внеосевого скелета и составляет 85% от общей костной массы. Трабекулярная кость составляет оставшиеся 15% общей костной массы и преобладает в телах позвонков и костях таза.

Полости, образованные трабекулярной костью, являются «домом» для костного мозга, где хранятся стромальные и гемопоэтические стволовые клетки, а также множество иммунных клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки. Остеобласты и остеокласты происходят из разных пулов стволовых клеток, где остеобласты являются мезенхимальными, а остеокласты — гемопоэтическими по происхождению (см. рис. выше).

Однако и остеобласты, и остеокласты выделяют цитокины и факторы роста, которые непосредственно воздействуют на окружающие клетки или становятся частью минерализованного костного матрикса — богатого источника многих важных факторов роста, таких как инсулиноподобные факторы роста (IGF) I и II, тромбоцитарные факторы роста (PDGF), трансформирующий фактор роста бета (TGFp) и костные морфогенетические белки (BMP).

Эти факторы роста оказываются в ловушке и не могут подавать сигналы, связываясь с соответствующими рецепторами, пока не высвободятся из минерализованного костного матрикса после остеокластической резорбции кости во время костного ремоделирования.

Для поддержания скелетного гомеостаза остеобласты, остеокласты и гемопоэтические клетки взаимодействуют системно с помощью гормонов и локально с помощью костных факторов роста, таких как паратиреоидный гормон (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамин D₃ [1,25(OH)₂D₃], лиганд рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL), тироксин, простагландины, BMP, TGFβ, IGF и интерлейкины (ИЛ)-1 и -6, в ответ на гормональные изменения и механическую нагрузку.

Этот сложный баланс между формированием и резорбцией костной ткани значительно нарушается при патологических состояниях, включая ревматоидный артрит, остеопороз и метастазы в кости (см. рис. выше).

а) Остеобласты. Остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток, расположенных в строме костного мозга. Они регулируют минерализацию костной ткани и синтезируют плотный поперечно-сшитый коллаген, образующий костный матрикс. Для дифференцировки остеобластов необходим фактор транскрипции RUNX2, или фактор связывания ядра A1 (CBFA1). У мышей, лишенных Runx2, наблюдается остановка созревания остеобластов и, следовательно, не развивается костная ткань.

Несколько системных и местных факторов, вырабатываемых остеобластами, играют важную роль в метаболизме костной ткани. Некоторые из этих факторов — простагландины, рецепторы для ПТГ, эстрогены, витамин D3 и несколько цитокинов, таких как TGFβ, PDGF и фактор роста фибробластов. Остеобласты выполняют очень важную функцию в регуляции образования и дифференцировки остеокластов, стимулируя их через экспрессию на клеточной поверхности своего RANKL, который взаимодействует с родственным рецептором активатора ядерного фактора кВ (RANK), экспрессируемым на мембране предшественника остеокласта.

Остеобласты также могут подавлять дифференцировку остеокластов путем секреции остеопротегерина (OPG), растворимого рецептора RANK, который функционирует как антагонист RANKL. Один из основных регуляторов дифференцировки и функции остеобластов — сигнальный путь Wnt. Активация сигнального пути Wnt/β-катенин приводит к увеличению костной массы, также как и сверхэкспрессия Wnt10 в животных моделях. В остеобластных клетках-предшественниках сверхэкспрессия Wnt7B и β-катенина индуцирует дифференцировку этих клеток в зрелые остеобласты. Имеются данные о том, что в опосредовании этих эффектов участвуют как канонические, так и неканонические сигнальные пути Wnt.

Остеобласты экспрессируют несколько белков Wnt, которые стимулируют остеобластогенез через ряд различных механизмов, таких как ослабление дифференцировки адипоцитов, индуцированной пероксисомным рецептором у (PPARγ), активируемым пролифератором [20]. Канонический сигнал Wnt передается через Frizzled-рецепторы и связанные с рецепторами липопротеинов низкой плотности белки (LRPs) 5 и 6, которые функционируют как ко-рецепторы. Именно поэтому дисрегуляция этих рецепторов связана с некоторыми заболеваниями скелета. Например, мутации в генах LRP5 и LRP6, приводящие к усилению или потере функции, соответственно приводят к увеличению костной массы или остеопорозу.

Другими регуляторами сигнального пути Wnt в костях являются белки-антагонисты Wnt/ожоговых рецепторов и комплексов Wnt/LRP, включая секретируемые белки Frizzled (sFRP), ингибирующий фактор Wnt 1 (WIF-1), склеростин и ген Dickkopfs 1 (DKK1). В частности, DKK1 ингибирует каноническую сигнализацию Wnt путем связывания с LRP5/6, вызывая интернализацию и распад двух ко-рецепторов. В животных моделях сверхэкспрессия DKK1 вызывала значительную остеопению, в то время как отсутствие DKK1 приводило к усилению остеогенеза. Кроме того, DKK1 способен изменять соотношение RANKL/OPG и, следовательно, регулировать систему RANK/RANKL/OPG. Помимо вышеперечисленных механизмов, сигнальный путь Wnt также участвует в регуляции костного метаболизма, взаимодействуя с местными факторами костного происхождения и системными гормонами, такими как ПТГ и BMP.

б) Остеокласты. Остеокласты — это поляризованные многоядерные клетки, происходящие из клеток-предшественников линии моноцитов/макрофагов, которые дифференцируются в остеокласты. Микроокружение кости играет важную роль в остеокластогенезе и активности остеокластов, регулируя эти процессы с помощью локально продуцируемых цитокинов и системных гормонов. RANKL — мощный индуктор и ключевой эффектор остеокластогенеза. Обычно он экспрессируется на поверхности клеток остеобластов и стромальных клеток, но также секретируется в растворимой форме активированными Т-лимфоцитами. Остеотропные факторы, такие как ПТГ, 1,25-дигидроксивитамин D3 и простагландины, регулируют выработку RANKL.

Взаимодействие RANKL со своим рецептором RANK на предшественниках остеокластов стимулирует дифференцировку остеокластов путем последующей активации сигнальных путей ядерного фактора транскрипции-KB (NF-kB) и Jun N-терминальной киназы (JNK). Значимость взаимодействия RANK/RANKL в остеокластогенезе была доказана и на животных моделях. Трансгенные мыши, лишенные RANK или RANKL, были неспособны продуцировать остеокласты и имели тяжелый остеопетротический фенотип. Важный белок, уравновешивающий функцию RANKL, — его рецептор-ловушка OPG, который обычно экспрессируется в костном мозге. Сверхэкспрессия OPG приводит к тяжелому остеопетрозу у мышей, в то время как у мышей, лишенных OPG, наблюдается остеопения. Таким образом, соотношение RANKL/OPG регулирует остеокластогенез.

Образование остеокластов стимулируется интерлейкинами (ИЛ) ИЛ-1, -6, -34, простагландинами и колониестимулирующим фактором макрофагов (M-CSF), вырабатываемыми в основном остеобластами. Некоторые иммунные клетки, такие как Т-клетки, напротив, негативно влияют на остеокластогенез, вырабатывая ИЛ-4, ИЛ-8 и интерферон у. Кроме того, активные остеокласты выделяют протеазы, которые вызывают деградацию минерализованного костного матрикса, что приводит к высвобождению кислот и минералов во внеклеточное пространство. Остеокласты прилипают к поверхности кости с помощью αvβ₃ интегринов, образуя актиновое кольцо и выделяя кислоту, коллагеназы и протеазы, которые деминерализуют костный матрикс и разрушают белки внеклеточного матрикса, включая коллаген I типа. Очень важно, чтобы остеокласты прикреплялись к костному матриксу во время резорбции кости, так как применение ингибиторов прикрепления остеокластов приводит к нарушению процесса резорбции кости.

в) Гомеостаз кальция. Кальций — основной неорганический компонент минерализованного костного матрикса. Концентрация кальция в сыворотке крови регулируется сложной системой кальцитропных гормонов, которые действуют на уровне костей, почек и кишечника. ПТГ и витамин D в его биологически активной форме [кальцитриол или 1,25(OH)2D3] воздействуют на эти органы и поддерживают стабильный уровень ионизированного кальция в крови. Концентрация кальция в сыворотке крови поддерживается в очень узком диапазоне благодаря взаимодействию этих двух кальцитропных гормонов с тканями-мишенями в костях, почках и кишечнике. В нормальных условиях чистый обмен кальция из внеклеточной жидкости в эти органы равен нулю.

Физиологически ПТГ и витамин D — наиболее важные кальцитропные гормоны в организме человека. Кальцитонин играет менее значимую роль. В костном микроокружении уровень кальция поддерживается в узком физиологическом диапазоне (~1,1-1,3 ммоль/л). Активная остеокластическая резорбция кости приводит к повышению уровня внеклеточного кальция (Ca²⁺) до 8-40 ммоль/л.

Действие кальция опосредуется через внеклеточный кальцийчувствительный рецептор (CaSR). CaSR — это рецептор, связанный с G-белком, который реагирует на высокую концентрацию Ca²⁺, ингибируя циклический аденозинмонофосфат и активируя фосфолипазу C (PLC). CaSR экспрессируется в нормальных тканях и регулирует секрецию белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP).

В присутствии низкой концентрации Ca²⁺ CaSR увеличивает секрецию PTHrP, что активирует резорбцию костной ткани и вызывает высвобождение кальция из костного матрикса. Высокие уровни Ca²⁺ или агонисты CaSR снижают секрецию PTHrP.

- Читать далее "Влияние опухоли на преметастатическую нишу в кости - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.8.2026