Чтобы покинуть первичную опухоль, раковые клетки сначала должны приклеиться к базовой мембране и другим окружающим клеткам с помощью молекул клеточной адгезии, таких как E-кадхерин и ламинины. Затем они вырабатывают протеолитические ферменты, которые разрушают подкожную мембрану и белки внеклеточного матрикса, позволяя опухолевым клеткам инвазировать окружающие ткани.

Среди этих ферментов — металлопротеины (матриксные металлопротеиназы), семейство цинкзависимых протеиназ, разрушающих белки внеклеточного матрикса. Клинические данные свидетельствуют о том, что тромбоциты могут физически ограждать опухолевые клетки от действия иммунной системы, способствуя тем самым развитию метастатического процесса.

Опухолевые клетки преимущественно прилипают к эндотелию костного мозга (рис. ниже). Опухолевые клетки, прикрепляющиеся к кости, могут использовать тот же физиологический механизм, что и гемопоэтические стволовые клетки. Гемопоэтические стволовые клетки и остеобласты экспрессируют высокий уровень CXCL12, молекулы, которая, как известно, регулирует перемещение опухолевых клеток в кости.

Гемопоэтические стволовые клетки привлекаются и регулируются остеобластами и стромальными клетками костного мозга через интегрины, такие как αvβ₃ и VCAM1, хемокины, такие как хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 4 (CXCR4) и CXCL12 [также известный как фактор стромальных клеток (SDF-1)], костные морфогенетические белки (BMP), Notch, OPN и нестин.

Сверхэкспрессия CXCR4 (cXCL12-рецептора) во многих видах рака молочной и предстательной железы способствует тому, что опухолевые клетки под воздействием CXCL12-секретирующих CAF или остеобластов начинают колонизироваться и выживать в костном микроокружении, богатом CXCL12. Этот сигнальный каскад получает дальнейшее развитие благодаря привлечению CXCR6+ мезенхимальных стволовых клеток к первичной опухоли в ответ на секретируемый опухолью CXCL16.

Активация пути CXCL16:CXCR6 позволяет мезенхимальным стволовым клеткам дифференцироваться в CAF, которые впоследствии выделяют высокий уровень CXCL12. После интравазации CXCL12:CXCR4 также служит хемоаттрактантом в кости и способствует связыванию опухолевых клеток с эндотелиальными клетками в костном мозге.

Было показано, что молекулы клеточной адгезии и интегрины регулируют колонизацию кости первичными опухолевыми клетками. Дисфункция лиганда Е-селектина (CD62E), β1-интегрина (ITGB1) или Rac1 нарушает способность опухолевых клеток предстательной железы присоединяться к эндотелиальным клеткам, что приводит к снижению скорости метастазирования. Аналогичным образом CX3CL1:CX3CR1 и ANXA2:ANXA2R способствуют адгезии опухолевых клеток молочной железы и предстательной железы соответственно к эндотелиальным клеткам костного мозга. Перемещение гемопоэтических стволовых клеток также регулируется резорбцией костной ткани, что было доказано в доклинических исследованиях.

Метастатические клетки рака предстательной железы и, вероятно, другие опухолевые клетки напрямую конкурируют с гемопоэтическими стволовыми клетками за нишу костного мозга.

Экспрессия CXCR4 на опухолевых клетках играет важную роль в хоуминге опухолевых клеток в кости, а его лиганд, SDF-1 или CXCL12, экспрессируется на высоком уровне остеобластами и стромальными клетками костного мозга. Несколько групп продемонстрировали прямую роль CXCR4/CXCL12 в пролиферации клеток рака молочной и предстательной железы, что позволяет предположить роль этого пути в хоуминге клеток рака молочной и предстательной железы в кости и развитии костного метастазирования.

Экспрессия CXCL12 стромальными клетками костного мозга также повышает экспрессию MMP9 и αvβ₃ интегринов на клетках рака предстательной железы. Сверхэкспрессия CXCR4, а также других сигнатурных генов костного метастазирования, таких как ИЛ-11, MMP1 и фактор роста соединительной ткани (CTGF), в клеточных линиях рака молочной железы увеличивала их способность метастазировать в кости.

Интегрины, экспрессируемые на поверхности раковых клеток, взаимодействуют с белками внеклеточного матрикса, которые экспрессируются в костном микроокружении. VCAM1 обычно экспрессируется стромальными клетками костного мозга и является лигандом для α₄β₁-интегрина. Именно поэтому ожидается, что опухолевые клетки, экспрессирующие α₄vβ₃-гинтегрин, будут преимущественно прикрепляться к стромальным клеткам костного мозга во время метастатического процесса.

Действительно, клетки яичника китайского хомячка (CHO), трансфицированные α₄β₁ интегрином, способны образовывать метастазы в костях и легких после внутривенного введения бестимусным мышам, в то время как нетрансфицированные клетки CHO образовывали только метастазы в легких. Кроме того, антитела против α₄β₁ интегринов или против VCAM1 были способны подавлять развитие костных метастазов.

Экспрессия на опухолевых клетках интегринов α₂β₁, α₅β₁, и α₄β₁, рецепторов для коллагена I, фибронектина и VCAM1 соответственно участвует во взаимодействии между раковыми клетками и стромой костного мозга при лейкемии, раке молочной железы, раке предстательной железы и миеломе. Интегрин avpa взаимодействует с фибронектином, витронектином, OPN и костным сиалопротеином, а его экспрессия в опухолевых клетках связана с увеличением костного метастазирования, опухоль-ассоциированным остеолизом и колонизацией эндоста кости при раке молочной и предстательной желез.

Активация CXCR4 увеличивает экспрессию αβ₃ на клетках рака предстательной железы и αβ₁ на клетках миеломы, что предполагает перекрестное взаимодействие между CXCR4 и экспрессией интегринов, которое может способствовать рекрутингу раковых клеток в кости и их колонизации. Костные факторы роста, такие как TGFβ, высвобождающиеся во время резорбции кости, также могут усиливать метастатический потенциал раковых клеток, причем механизм, связанный с взаимодействием с интегринами, может быть различным.

Костное микроокружение представляет собой очень благоприятную «почву», обогащенную многочисленными факторами, способствующими опухолевому росту, взаимодействие между раковыми клетками и костным микроокружением может быть изучено на различных моделях метастатической опухоли и представляет основу для развития ракового метастазирования в кости.

- Читать далее "Роль дремлющих опухолевых клеток в появлении метастазов в костях - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.8.2026