1. Остеолитические метастазы: рак молочной железы как модель
2. Остеобластические метастазы: рак предстательной железы как модель
3. Список использованной литературы

Традиционно метастазы в кости классифицируют на два различных типа: (I) остеолитические и (II) остеобластические метастазы. Однако у большинства пациентов с метастазами в кости в разной степени выражены как остеолитический, так и остеобластический компоненты, что обусловлено общим нарушением регуляции костного метаболизма, вызванным опухолью и влияющим на формирование и резорбцию костной ткани.

Остеолитические метастазы встречаются чаще, чем остеобластические. Пациенты с остеолитическими метастазами в кости страдают от сильных болей в костях, компрессии спинного мозга, патологических переломов и гиперкальциемии. Карциномы молочной железы, легких, почек и щитовидной железы — вот некоторые примеры рака, который дает остеолитические метастазы в кости. Различные первичные опухоли могут использовать разные механизмы для активации остеокластов и резорбции кости.

Остеобластические метастазы обычно связаны с раком предстательной железы, но они описаны и при других опухолях.

Остеобластические метастазы возникают в результате повышенной дифференцировки, пролиферации и активности остеобластов, что приводит к избыточному отложению костной ткани. У пациентов остеобластические метастазы приводят к болям в костях и патологическим переломам из-за хрупкости дезорганизованной новой кости, образующейся в результате чрезмерной стимуляции остеобластов.

а) Остеолитические метастазы: рак молочной железы как модель. У большинства пациенток с метастазами рака молочной железы в кости наблюдаются остеолитические очаги. Метастазы рака молочной железы в кости связаны с повышенной продукцией таких факторов, как TGFβ, RANKL, PTHrP, ИЛ-11, -8, -6 и IGF1, которые стимулируют остеокластогенез, рост опухоли и резорбцию кости.

При раке молочной железы гормон PTHrP экспрессируется в 90% случаев в костном метастатическом очаге и лишь менее чем в 20% случаев в других метастатических очагах. Эти данные свидетельствуют о решающей роли PTHrP как фактора, определяющего развитие костного метастазирования при раке молочной железы. Блокада PTHrP в мышиной модели костных метастазов рака молочной железы MDA-MB-231 уменьшает размер и количество остеолитических поражений, а также количество остеокластов на границе кости и опухоли.

MCF-7 — клеточная линия рака молочной железы, которая не экспрессирует PTHrP и не вызывает костных метастазов in vivo. Когда клетки MCF-7 модифицируют для сверхэкспрессии PTHrP, они вызывают усиленный остеокластогенез и выраженное разрушение кости. PTHrP сигнализирует через свой рецептор, PTHr1, стимулирует экспрессию RANKL остеобластами и подавляет экспрессию OPG, рецептора-ловушки для RANKL, стромальными клетками, что приводит к усилению остеокластогенеза и резорбции кости.

Другой важный медиатор остеолитических костных метастазов рака молочной железы — TGFβ, который высвобождается из минерализованного костного матрикса в активной форме и усиливает метастазы рака молочной железы в кости через стимуляцию секреции PTHrP опухолевыми клетками. Сигнальный путь TGFβ опосредован взаимодействием с рецептором II типа, который, в свою очередь, рекрутирует и фосфорилирует рецептор I типа.

Вмешательство в экспрессию этих рецепторов в животных моделях влияет на опухолевую массу и остеолитические поражения. TGFβ стимулирует секрецию PTHrP в основном через SMAD (mother against decapentaplegic homolog) — зависимые сигнальные пути, включающие SMAD2, 3 и 4, в костных метастазах рака молочной железы. Однако синтез PTHrP также может быть усилен TGFp через сигнальный путь p38 митоген-активированной протеинкиназы (MAPK). Клетки рака молочной железы обычно экспрессируют транскрипционный фактор 2, связанный с карликовостью (RUNX-2), регулирующий остеобластогенез.

Блокада RUNX-2 в мышиной модели костных метастазов рака молочной железы снижает опухолевую массу и уменьшает резорбцию кости. Wnt и DKK1 также имеют отношение к развитию остеолитических метастазов, и их роль была подробно изучена. Экспрессия DKK1 выше у пациентов с метастазами рака молочной железы в кости по сравнению со здоровыми женщинами, пациентками с раком молочной железы в полной ремиссии и пациентками с метастазами рака молочной железы в другие органы, кроме костей. Повышенная экспрессия DKK1 выявлена в клеточных линиях, продуцирующих остеолитические или смешанные остеобластические/остеолитические метастазы.

И наоборот, в клеточных линиях, ассоциированных с остеобластическими метастазами, экспрессия DKK1 не обнаруживается.

Некоторые факторы роста, такие как ИЛ-11, ИЛ-6, простагландин E2 и M-CSF, вырабатываются клетками рака молочной железы. Эти факторы роста играют важную роль в остеолитических поражениях, индуцируя остеокластогенез и подавляя образование и активность остеобластов. PGE2 стимулирует экспрессию RANKL, что приводит к усилению остеокластогенеза. ИЛ-11 широко экспрессируется в стромальных и иммунных клетках, таких как эпителиальные клетки и фибробласты, и его экспрессию стимулируют как PTHrP, так и TGFβ.

Повышенная экспрессия ИЛ-11 коррелирует с увеличением опухолевой массы, костной резорбцией и остеолитическими поражениями в мышиных моделях костных метастазов. Недавнее исследование показало, что Jagged1 опосредует метастазы рака молочной железы в кости путем активации сигнального пути Notch в стромальных костных клетках, стимулируя высвобождение ИЛ-6 из остеобластов и активируя дифференцировку остеокластов. Jagged1 также является нисходящим медиатором сигнала TGFβ, а применение ингибитора γ-секретазы уменьшает количество Jagged1-опосредованных костных метастазов.

В костном микроокружении остеогенные клетки выделяют PIGF, экспрессия которого усиливается в присутствии метастатических клеток опухоли молочной железы. Ингибирование выработанного организмом PIGF в мышиной модели костных метастазов рака молочной железы снижает частоту, количество и размер метастазов. Блокада PIGF подавляет остеокластогенез, предотвращая повышение уровня RANKL и аутокринную остеокластогенную активность PIGF, а также уменьшает приживление опухолевых клеток в костном микроокружении, ингибируя их взаимодействие с компонентами матрикса.

IGF также высвобождаются в опухолевом микроокружении во время остеолиза и, по-видимому, участвуют в пролиферации клеток рака молочной железы в кости. IGF-1 и IGF-2 — наиболее распространенные факторы в костном матриксе, за ними следует TGFβ. Нейтрализующие антитела против рецептора IGF-1 устраняют способность кондиционированной среды костных клеток стимулировать пролиферацию клеток рака молочной железы. Это указывает на то, что сигнальный путь IGF-1 играет определенную роль в формировании остеолитических костных метастазов.

В последнее время микроРНК также были идентифицированы как медиаторы остеолитических костных метастазов и предложены в качестве прогностических биомаркеров и терапевтических мишеней. Ell и соавт. выявили сигнатуру экспрессии микроРНК в дифференцирующихся остеокластах, подвергшихся воздействию кондиционированной среды с метастатическими опухолевыми клетками, которая частично определяется активацией NF-кВ-сигнального пути секретируемой метастатическими опухолевыми клетками молекулы внутриклеточной адгезии (sICAM1).

Внутривенное введение in vivo микроРНК, снижающих регуляцию остеокластогенеза, miR-141 и miR-219, уменьшало количество костных метастазов, подавляя активность остеокластов.

Сывороточные уровни микроРНК, которые повышаются в процессе остеокластогенеза, miR-16 и miR-378, а также sICAM1 коррелировали с тяжестью костных метастазов.

б) Остеобластические метастазы: рак предстательной железы как модель. Остеобластические метастазы, в отличие от остеолитических, образуются в результате выработки опухолевыми клетками факторов, стимулирующих остеобластогенез, пролиферацию остеобластов и отложение новой костной ткани. Рак предстательной железы — пример рака, который проявляет склонность к образованию остеобластических костных метастазов. Однако активность остеокластов по-прежнему важная движущая сила этого процесса, поскольку бисфосфонаты уменьшают количество связанных со скелетом событий при раке предстательной железы.

Один из важных факторов, определяющих остеобластические метастазы рака предстательной железы, — эндотелин 1 (ET-1), являющийся мощным вазоконстриктором и фактором стимуляции остеобластов через активацию рецептора эндотелина А (ETAR). Применение антагониста ETAR, атрасентана, предотвращает остеобластические поражения и снижает частоту осложнений со стороны костной системы у пациентов с распространенным раком предстательной железы. Атрасентан также снижает остеокластическую резорбцию кости в исследованиях на пациентах.

Однако в клинических испытаниях III фазы у пациентов с метастатическим кастрационнорезистентным раком предстательной железы атрасентан отдельно или в комбинации с доцетакселом не смог отсрочить прогрессирование заболевания и улучшить общую выживаемость (ОВ). Ниже сигнального пути ET-1 находятся такие важные факторы, как ИЛ-6, Wnt5a, CTGF и RANKL. ЕТ-1 ингибирует DKK1, который действует как супрессор сигнального пути Wnt, а сверхэкспрессия DKK1 в клетках рака предстательной железы ослабляет сигнальный путь Wnt и приводит к остеолитическим поражениям костей. Однако сверхэкспрессия DKK1 не приводит к снижению базальной активности остеокластов.

Сверхэкспрессия Wnt-1 и р-катенина также описана у пациентов с распространенным раком предстательной железы. Это наблюдение указывает на роль сигнального пути Wnt в патогенезе костных метастазов рака предстательной железы.

Парадоксально, но остеобластические метастазы в кости почти всегда экспрессируют PTHrP. Частично это объясняется тем, что простат-специфический антиген (ПСА), вызывающий остеобластический фенотип в животных моделях, является сериновой протеиназой, способной расщеплять PTHrP. Расщепленный NH2-терминальный фрагмент PTHrP не активирует сигнальный путь PTH/PTHrP, но может связывать и активировать ETAR. В экспериментальных моделях фрагмент 1-16 PTHrP усиливает пролиферацию остеобластов и отложение новой костной ткани на уровне, аналогичном ET-1.

Более того, два других фрагмента PTHrP, 1 -20 и 1 -23, оказывают выраженный анаболический эффект на костную ткань, который подавляется антагонистом ETAR, атрасентаном. Есть основания полагать, что ПСА может играть аналогичную роль в костных метастазах рака молочной железы. ПСА широко экспрессируется при раке молочной железы. Расщепление IGF от его связывающего белка и расщепление TGFβ до его активной формы под действием ПСА могут способствовать стимуляции остеобластогенеза при раке молочной железы.

Существуют и другие факторы, участвующие в остеобластическом метастазировании в кости, такие как TGFβ, BMPs, PDGF, фактор роста фибробластов, IGF-1, адреномедуллин и некоторые протеазы. Было показано, что сериновая протеаза урокиназа (uPA) участвует в формировании костных метастазов рака предстательной железы в мышиных моделях. Экспериментальные данные свидетельствуют о двойной роли uPA, где карбокси-терминальный домен может участвовать в инвазивности опухоли и активации факторов роста, а амино-терминальный домен может стимулировать рост опухоли.

BMP-7, напротив, сохраняет эпителиальный фенотип клеток рака предстательной железы, предотвращая эпителиально-мезенхимальный переход, а его экспрессия снижена в более инвазивных и метастатических клетках. Другой пример — фактор роста фибробластов 1 и -2, продуцируемых клетками рака предстательной железы, которые могут функционировать как фактор, стимулирующий пролиферацию остеобластов. Кроме того, CTGF и адреномедуллин — остеобластостимулирующие факторы, продуцируемые некоторыми опухолями.

Клинические данные свидетельствуют о наличии остеолитических компонентов в остеобластических костных метастазах, которые могут либо предшествовать костеобразованию, либо развиваться позднее как следствие избыточного отложения костной ткани.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.8.2026