Первая концепция, предложенная Batson в 1940 г., предполагала, что система позвоночных вен действует как канал для распространения раковых клеток в скелетную систему. Однако эта гипотеза не объясняет преимущественное направление раковых клеток в кости или другие области метастазирования.

Точный механизм, приводящий определенные раковые клетки в кость, до сих пор неясен, но появляется всё больше доказательств того, что костное микроокружение и факторы, присутствующие в нормальной кости и костном матриксе, как описано выше, играют важную роль в перекрестном взаимодействии между первичными опухолями и костью, способствуя формированию благоприятной для метастазов среды (преметастатической ниши).

В 1989 г. Пэйджет предложил гипотезу «семян и почвы» для объяснения тропизма опухолевых клеток к определенным органам для формирования метастазов: «Когда растение высевает семена, их разносит во всех направлениях, но они могут вырасти, только если попадут на благоприятную почву». В этой метафоре опухолевые клетки — это семена, которые будут расти и образовывать метастазы только в микроокружении органа, обеспечивающего плодородную питательную почву. Эта концепция остается основным принципом понимания метастазирования опухолей и сегодня лежит в основе исследований в этой области.

Более того, в случае с костной тканью для проникновения опухолевых клеток в кость необходимо разрушение минерализованного матрикса. Эта резорбция кости опосредована остеокластами, активирующимися в результате перекрестного взаимодействия между опухолевыми клетками и костным микроокружением.

Совсем недавно была сформулирована модель преметастатической ниши (ПМН) (рис. ниже). Согласно этой модели, ПМН формируется под воздействием системных сигналов, секретируемых первичной опухолью, которые изменяют внеклеточный матрикс, повышают резорбцию кости, привлекают поддерживающие стромальные клетки и инициируют секрецию проопухолевых факторов роста, создавая среду, благоприятную для прикрепления и развития опухоли. Нарушение нормального гомеостаза костной ткани в настоящее время считается движущим механизмом формирования ПМН, когда первичные опухолевые клетки выделяют системные факторы, такие как фермент лизилоксидаза (LOX), поперечно сшитый коллаген, которые действуют непосредственно на остеобласты и остеокласты, способствуя резорбции кости.

Дополнительные секретируемые факторы, такие как опухолевый хемокиновый (С-С мотив) лиганд 2 (CCL2), ИЛ-6, лиганд Notch, Jaggedl (JAG1) и ингибитор Wnt DKK1, также усиливают дифференцировку и активность остеокластов, способствуя резорбции кости.

В частности, было показано, что ИЛ-6 повышается в стареющих остеобластах и способствует хоумингу раковых клеток в кости; у мышей с генетически индуцированным стареющим остеобластом повышалось метастазирование опухолевых клеток молочной железы в кости, и этот эффект прекращался при введении нейтрализующего ИЛ-6 антитела.

Эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия CXCL12 в остеобластах в сочетании с экспрессией ИЛ-6 в стареющих остеобластах может служить для прямого привлечения опухолевых клеток.

Концепция ПМН также получила поддержку в недавних работах, изучающих роль внеклеточных везикул (EV) в подготовке отдаленных органов для прикрепления опухолевых клеток. Однако большинство этих работ было посвящено ПМН в печени и легких, а их роль в костных ПМН требует дополнительного изучения. Hoshino и соавт. использовали органотропные субпопуляции клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 и показали, что секретируемые EV способствуют миграции в один и тот же орган после инъекции и формируют ПМН интегринзависимым образом.

Интересно, что обработка мышей легочно-тропными EV усиливала колонизацию легких костномозговыми клетками рака молочной железы, демонстрируя потенциал прайминга ПМН. Хотя данных in vivo для костной ткани пока недостаточно, в нескольких исследованиях in vitro также описано прометастатическое действие EV, полученных от опухолей, на нормальные клетки костей, подчеркивается, что эти EV способствуют остеокластогенезу; следовательно, опухолевое разрушение костей может представлять собой доминирующий механизм, посредством которого первичные опухоли стимулируют костные ПМН.

Второй аспект действия ПМН — рекрутинг клеток BMDC/HSPC. В легких и печени эти клетки мобилизуются из костного мозга, но в костях они присутствуют в непосредственной близости, что устраняет необходимость в рекрутинге на большие расстояния. Первичные опухоли под воздействием системных факторов и остеолиза способствуют выработке опухолевых факторов роста, таких как TGFβ, фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA) и плацентарного фактора роста (PGF). В ответ на эти факторы гемопоэтические клетки-предшественники (HPC), макрофаги и другие опухоль-ассоциированные иммунные клетки собираются в очаге метастазирования и создают «почву» для прибытия опухолевых клеток, способствуя адгезии и инвазии. Некоторые из этих факторов, как упоминалось выше, также встроены в костный матрикс, и повышенная резорбция высвобождает их, делая кость значительно более богатой средой для этих проопухолевых факторов (табл. 1).

В поддержку концепции о том, что молекулы внеклеточного матрикса способствуют формированию метастатической ниши, исследования на доклинических моделях меланомы и рака легкого показали, что BMDC, экспрессирующие рецептор 1 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1), направляются к будущему месту метастазирования и образуют клеточные кластеры, которые увеличивают выработку фибронектина в местах локализации опухоли до появления опухолевых клеток. Дополнительное доказательство существования ПМН — выработка воспалительных хемоаттрактантов в легочных участках в модели метастазирования в легкие. Хотя молекулярные факторы, опосредующие первоначальное приживление, еще не до конца объяснены, похоже, что накопление миелоидных клеток, фибронектина, факторов роста и ремоделирующих матрикс белков ускоряет микрометастатический процесс.

Недавно на модели костных метастазов рака молочной железы было показано, что миелоидные супрессорные клетки (MDSC), выделенные из микроокружения опухоли, дифференцируются в остеокласты.

Более того, привлечение эндотелиальных клеток-предшественников способствует переходу от микрометастатического фенотипа к макрометастатическому. Однако сообщалось об отсутствии влияния циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, полученных из костного мозга, на рост опухоли. Первичная опухоль определяет место метастазирования также через продукцию стромальных факторов. Zhang и соавт. показали, что ассоциированные с раком фибробласты (CAF) в трижды негативной карциноме молочной железы выбирают в первичной опухоли клеточные клоны, которые развиваются за счет факторов CXCL12 и IGF-1, производимых CAF. Эти клоны демонстрируют высокую активность протоонкогена Src, что связано с усилением Akt/PI3K-сигнального пути и рецидивом в костях, и готовы к метастазированию в микросреде костного мозга, богатой CXCL12.

В костном микроокружении стабилизация первичной опухоли может происходить за счет эндокриноподобных эффектов, таких как выработка циркулирующих факторов, которые направлены на клетки костного мозга и клетки костного микроокружения, делая его благоприятным для колонизации опухоли. Было показано, что клетки рака молочной железы вырабатывают гепариназу для увеличения резорбции костной ткани. Другие примеры: опухолевые клетки и стареющие фибробласты выделяют остеопонтин (OPN), способствующий привлечению клеток костного мозга и формированию опухоли, а остеокласты вырабатывают матриксные металлопротеиназы, способствующие образованию костных метастазов рака предстательной железы.

Кроме того, некоторые опухоли продуцируют PTHrP, который может способствовать резорбции кости и увеличивать выработку местных факторов, таких как CCL2, в костном мозге. В целом костное микроокружение — очень плодородная «почва» для роста и пролиферации метастатических раковых клеток из-за обилия иммобилизованных факторов роста, таких как TGFβ, IGF1, фактор роста фибробластов, PDGF и BMP, цитокинов, хемокинов, кальция и молекул клеточной адгезии. Многие из этих молекул высвобождаются в основном в результате остеокластической резорбции кости, но также могут вырабатываться стромальными и иммунными клетками костного мозга. Помимо молекулярных факторов, физические характеристики костного микроокружения, такие как гипоксия, кислый водородный показатель (рН; от лат. pondus Hydrogenii) и высокая концентрация внеклеточного кальция, способствуют росту опухоли.

В отличие от нормального кальциевого гомеостаза, в клетках рака предстательной железы и молочной железы синтез PTHrP увеличивается под воздействием высокого уровня внеклеточного кальция. В свою очередь, PTHrP стимулирует резорбцию костной ткани, что повышает концентрацию внеклеточного кальция, создавая замкнутый круг. Кроме того, стромальные клетки костного мозга могут вступать в перекрестный обмен и взаимодействовать с опухолевыми клетками в процессах хоуминга, дифференцировки и пролиферации, вырабатывая молекулу клеточной адгезии сосудов 1 (VCAM1), кадхерин 11 и фибронектин.

Когда опухолевые клетки закрепляются в костном микроокружении, они начинают вырабатывать цитокины и факторы роста, которые прямо или косвенно стимулируют остеокластическую резорбцию кости. Это создает симбиотические отношения между опухолью и костным микроокружением, поддерживаемые молекулярным перекрестным обменом, который в свою очередь поддерживает «порочный круг» усиленного разрушения костей и роста опухоли, приводящий к образованию метастазов в кости.

- Читать далее "Механизм колонизации кости опухолевыми клетками при метастазировании - по руководству США"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.8.2026