а) История вопроса. Сочетание радиоактивного коллоида (РИ, [99]Tc) с синим красителем (BD) для визуального контроля традиционно считается «золотым стандартом» картирования и идентификации СЛУ после первых знаковых исследований, подтвердивших результаты биопсии сигнального узла (биопсии СЛУ).

Изотоп обычно вводится в субареолярную область или в паренхиму вокруг опухоли за несколько часов до операции. BD вводят интраоперационно под анестезией, а молочную железу массируют, чтобы облегчить миграцию трассера в сторону подмышечной области. Через лимфатическую систему РИ попадают в СЛУ.

Затем СЛУ обнаруживается с помощью ручного γ-зонда или путем проведения синего лимфатического пути к синему СЛУ. Процедура условно считается завершенной, если остаточный сигнал γ-зонда в подмышечной впадине составляет <10% максимального сигнала удаленного ЛУ. Результат применения этой методики — 99% выявляемости при ложноотрицательном результате <5% и частоте рецидивов в подмышечной области <2%.

Процедура достаточно интуитивно понятна, легко поддается стандартизации и поэтому получила широкое признание. Эта комбинированная методика со временем стала эталонной для процедур биопсии СЛУ.

Однако есть и некоторые недостатки и ограничения. Использование РИ требует наличия отделения ядерной медицины или, в лучшем случае, доступа к местным учреждениям ядерной медицины. Законодательство, регулирующее обращение с радиоактивными материалами и их утилизацию, сложное и жесткое. Несмотря на то что дозы облучения очень малы, повторное облучение может представлять опасность для здоровья и вызывать стресс как у пациенток, так и у персонала.

Короткий период полураспада (6 ч) технеция-99m ([99m]Tc) ограничивает его применение, поскольку его необходимо вводить в день операции или в крайнем случае накануне, что требует серьезных затрат на большую дозу для обеспечения заметной активности в подмышечной впадине. Это приводит к логистическим проблемам, способным вызвать у пациенток стресс, которого можно избежать в день операции.

Наконец, проблемой является легкость доступа к РИ, особенно в глобальных условиях. Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, только 60% пациенток в развитых странах имеют доступ к данной процедуре, при этом в Китае такой показатель снижается до 5%, а в остальных странах мира — еще ниже.

С другой стороны, BD — аллерген, и тяжелые анафилактические реакции были зарегистрированы примерно у 0,1% пациенток. Поэтому BD вводят после индукции анестезии, чтобы контролировать жизненно важные функции. Инъекция и массаж в течение 5-10 мин, обычно выполняемые для миграции трассера, увеличивают продолжительность процедуры.

Кроме того, введение BD может вызвать окрашивание кожи, которое, как было показано, сохраняется у 42% пациенток в течение 2 лет после операции. Эти проблемы подчеркивают клиническую потребность в нерадиоактивных, неаллергенных альтернативных индикаторах, сопоставимых с современными эталонами.

б) Как должен выглядеть оптимальный метод? Хирургические методы должны быть одновременно прагматичными и гибкими. Это предполагает, что новые индикаторы должны обеспечивать как минимум эквивалентные результаты с точки зрения эффективности и в то же время нивелировать недостатки, присущие двойной технике.

В идеале новые индикаторы должны отвечать новым клиническим потребностям и сценариям, учитывающим специфику конкретной пациентки.

В целом новый индикатор должен обеспечивать следующее:
• сопоставимую (или более высокую) частоту обнаружения;
• сопоставимые (или меньшие) побочные эффекты;
• более простую логистику, беспрепятственный доступ, возможность использования в глобальных условиях;
• способность решать индивидуальные сценарии для пациенток.

в) Новые методы разметки подмышечных лимфатических узлов. Исследования сфокусированы на двух различных концепциях оптимальной хирургической оценки состояния подмышечных узлов. Во-первых, это использование нерадиоактивных индикаторов, которые по эффективности сопоставимы с комбинацией РИ и BD. Вторая — применение методов, представляющих собой гибридный подход между минимально инвазивными и неинвазивными методами визуализации.

Наконец, использование альтернативных неинвазивных подходов, основанных на биологии опухоли, с целью разработки прогностических номограмм через валидные когорты.

В последнее время искусственный интеллект, машинное обучение и искусственные нейронные сети были описаны с различными результатами. Однако они не получили широкого признания и выходят за рамки данной главы.

г) Индоцианин зеленый. Использование индоцианина зеленого (ICG) в качестве индикатора для выявления сигнальных узлов широко изучается с 2005 г., и в последние годы интерес к этому вопросу возрос. Большинство исследований проводятся в Азии, но несколько европейских групп также изучали эту методику и ее результаты.

Другие применения в хирургии молочной железы включают, но не ограничиваются оценкой перфузии лоскутов в реконструктивной хирургии и обратной разметкой подмышечной области для сохранения лимфатических путей верхней конечности во время подмышечной диссекции и для идентификации ветвей артерии грудной стенки.

ICG связывается с белками плазмы после подкожной/интрадермальной инъекции в ретроареолярной или периареолярной области. Это приводит к высокой концентрации красителя в лимфатических сосудах. В настоящее время для визуализации используются различные аппараты [PDE: фотодинамический глаз (Hamamatsu, Япония), проекционная система медицинской визуализации (MIPS, Panasonic, Япония), система HyperEye (Mizuho, Япония)], все они основаны на принципе флюоресценции.

• Методика. Исследования, посвященные ICG, в лучшем случае неоднородны, причем в отношении не только дозы и концентрации ICG, но и места и глубины введения. В большинстве их, однако, рассматривается введение в периареолярную/субареолярную область. Период полувыведения ICG составляет всего 3-4 мин, что подразумевает временной интервал между 20-й и 30-й минутами, когда краситель может быть идентифицирован.

Это означает, что ICG лучше всего вводить интраоперационно, хотя доза может быть повторена. Однако если лимфатические пути рассечены, то возникает опасность «утечки», которая может нарушить операционное поле и идентификацию. Метод обеспечивает преимущество чрескожной лимфографии в режиме реального времени, но максимальная глубина локализации составляет 1,5-2 см. Высокий ИМТ является ограничением в некоторых исследованиях, так как была отмечена отрицательная корреляция в отношении частоты обнаружения у пациенток с ИМТ >40.

После введения и миграции индикатора в подмышечной впадине проводится биопсия СЛУ с использованием флюоресценции, все флюоресцирующие ЛУ выявляются при визуализации в ближней инфракрасной области и удаляются.

• Результаты. Эффективность ICG была широко проверена в различных дизайнах исследований. В них с парным дизайном было установлено, что он превосходит BD и не уступает РИ с BD или без него. В большинстве цитируемых исследований и метаанализов частота выявления составляет более 97%, в то время как несравнительные когортные исследования воспроизводят аналогичные результаты.

Как уже упоминалось, ICG тестировался в различных концентрациях, объемах инъекций и местах введения, при этом результаты не отличались друг от друга. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что более высокая концентрация и меньший объем коррелируют с чувствительностью биопсии СЛУ. В то же время было показано, что высокая концентрация в ЛУ ассоциируется с более высокой интенсивностью флюоресценции.

В других исследованиях, проведенных в Нидерландах, предлагалось совместить ICG и РИ, а также использовать конъюгированные индикаторы, сочетающие радиоактивность и флюоресценцию. Однако эти исследования не дали последовательных результатов и не продемонстрировали преимущества сочетания трассеров.

Кроме того, их количество невелико, и в отсутствие явных преимуществ эти альтернативы не были введены в стандартную практику.

Что касается количества извлеченных СЛУ, то в оригинальных исследованиях предполагалось, что было выявлено и извлечено гораздо больше узлов, в среднем пять СЛУ, что говорит о более обширной диссекции в подмышечной впадине. Некоторые авторы были весьма обеспокоены этим. Более поздние исследования не выявили никаких различий, однако большинство опубликованных данных свидетельствуют о том, что ICG дает больше СЛУ, чем комбинация изотопа и BD или каждого индикатора в отдельности.

Дальнейший анализ позволяет предположить, что этот вывод отражает дизайн и качество исследования, а не является ограничением метода. Однако хирургам следует помнить об этом при использовании данной методики.

В целом ICG — эффективный индикатор с точки зрения обнаружения, с очень надежным профилем безопасности, частотой побочных эффектов <1:10 000 и без каких-либо серьезных побочных явлений. Перед внедрением метода следует принять во внимание потребность в системах визуализации ближней инфракрасной области, необходимость отдельной методики для локализации скрытых поражений и отсутствие данных об экономии на здоровье.

д) Суперпарамагнитные наночастицы оксида железа. Суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPIO) имеют размер около 59-60 нм и покрыты декстрановой оболочкой. Это позволяет им удерживаться в клетках ретикулоэндотелиальной системы, преимущественно в макрофагах. Впоследствии секвестрированное железо метаболизируется, обеспечивая гомеостаз железа.

Изначально железо использовалось в качестве внутривенного контрастного вещества для МРТ печени, а в последние 10 лет изучалось его применение в качестве индикатора для СЛУ. В настоящее время существует два доступных магнитных зонда (SentiMag, Endomag, Великобритания и TAKUMI, Токийский университет), которые используются со SPIO Magtrace© и Resovist© соответственно.

• Методика. Первые опубликованные исследования в основном касались периоперационного или интраоперационного введения SPIO. Индикатор вводился в субареолярную область, после чего проводился 5-минутный массаж, способствующий миграции лимфы в подмышечную впадину. Время, необходимое для миграции индикаторного вещества, составляет 20 мин, но, по некоторым данным, может достигать 1 ч. Однако от момента инъекции и массажа до проведения биопсии СЛУ должно пройти не менее 20 мин.

Была продемонстрирована отрицательная корреляция между ИМТ пациентки и чрескожным обнаружением; однако обнадеживает тот факт, что после подмышечного разреза высокий ИМТ, по-видимому, не препятствует обнаружению СЛУ. После инъекции SPIO СЛУ идентифицируются с помощью специального ручного зонда, и узлы с наибольшей концентрацией намагниченного SPIO удаляются. SPIO также обесцвечивает сигнальные узлы до насыщенного серо-коричневого цвета и тем самым облегчает их визуальную идентификацию.

На момент написания статьи SPIO — единственное доступное трассирующее вещество с таким уникальным свойством двойной идентификации, при этом были успешно протестированы более низкие дозы, чем первоначальные 2 мл.

SPIO длительное время сохраняется в месте инъекции и в СЛУ, что позволяет вводить его за несколько дней или недель до предполагаемого хирургического вмешательства. Это обеспечивает гибкость в планировании, улучшает логистику и повышает эффективность планирования операций. Доклинические данные свидетельствуют о том, что концентрация SPIO в СЛУ достигает плато через 24 ч после интерстициального введения, а клинические исследования показали успешную идентификацию СЛУ в течение 6 мес.

Периареолярное введение SPIO в молочную железу провоцирует коричневатое обесцвечивание кожи у пациенток, которые проходят курс консервативной терапии молочной железы. Однако исследования показывают, что менее объемные периареолярные/субареолярные инъекции приводят к меньшему обесцвечиванию. Более глубокие, периопухолевые и интрапаренхимальные инъекции также приводят к значительно меньшему окрашиванию, сохраняя при этом очень высокую частоту и точность обнаружения.

В большом метаанализе, выполненном на уровне пациенток, более низкая доза в 1 мл, введенная периопухолевым способом за 1-7 дней до операции, привела к отличным показателям обнаружения при сохранении аналогичных показателей совпадения с изотопом.

Это свидетельствует о том, что SPIO — индикаторное вещество, которое можно вводить гибко и без ущерба для результатов.

• Результаты. Эффективность SPIO активно проверяется с 2013 г. в различных исследованиях. Большинство из них проводились в парном дизайне, где пациентки были собственным контролем, и были направлены на демонстрацию непереносимости. В этих исследованиях SPIO постоянно демонстрировал сопоставимые с изотопом результаты с частотой обнаружения >97%, а непереносимость была официально подтверждена в метаанализе.

Несравнительные когортные исследования также воспроизвели аналогичные результаты. SPIO тестировался в различных дозах (2 мл в 3 мл разбавителя, 2; 1,5; 1 и 0,5 мл в неразбавленном виде), в различных местах инъекций и в различные сроки введения (периоперационно или предоперационно). Во всех этих сценариях нет клинически значимой разницы в результатах, когда речь идет об успешном обнаружении СЛУ.

На сегодняшний день не существует исследований, в которых изучались бы гибридные трассирующие устройства на основе SPIO или комбинация SPIO с другим визуальным трассирующим устройством для обнаружения СЛУ. Учитывая тот факт, что SPIO сам по себе двойной индикатор, можно было бы возразить против необходимости проведения таких исследований.

Первые исследования показали, что SPIO дает больше СЛУ, но этот вывод не был подтвержден в более поздних несравнительных исследованиях или при прямом сравнении. Даже в кумулятивном анализе суммарные показатели сопоставимы, при этом удаляется не более двух-трех СЛУ (грубое среднее значение — 1,93 узла против 1,85 для изотопа с BD или без него). Изучая литературу, некоторые авторы указывают на то, что это может быть обусловлено смещением в сторону перекрытия.

Это означает, что при совместном применении SPIO и РИ СЛУ, которые были зарегистрированы как магнитные либо имели очень низкий сигнал и были обнаружены в основном с помощью изотопа, либо незнание методики и диффузный магнитный сигнал в подмышечной впадине могли привести к удалению лишней ткани. Однако в результате применения SPIO магнитные и окрашенные ЛУ могут быть идентифицированы и удалены без чрезмерного удаления тканей, что позволяет хирургу воспользоваться этими свойствами, чтобы избежать ненужного обьема операции.

е) Расширенные временные рамки и процедура SentiNot. Тот факт, что SPIO сохраняется в тканях в течение длительного времени, позволил исследовать возможность предоперационного введения препарата в более широкие сроки. Первые результаты показали безопасное и точное обнаружение СЛУ за 27 дней до операции. Впоследствии была разработана процедура SentiNot. Пациенткам с предоперационным диагнозом чистого протокового рака in situ SPIO вводили в молочную железу в день операции для маркировки СЛУ. Операции в подмышечной области в этот момент не проводились.

После окончательной гистологии образца только пациенткам с переходом в инвазивный рак проводилась отсроченная биопсия СЛУ с одновременным использованием РИ. Благодаря этой методике все пациентки с чистым протоковым раком in situ избежали ненужной операции на подмышечной впадине, что соответствует 78% исследуемой когорты.

У пациенток, которым была проведена процедура SentiNot в среднем через 47 дней после первичной операции, SPIO показала лучшие результаты, чем комбинация РИ и BD, с частотой обнаружения более 95% независимо от того, проводилась ли сохранная операция на молочной железе или мастэктомия. В настоящее время этот метод исследуется в крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании с целью поддержки деэскалации операций на подмышечных ЛУ в условиях низкого риска. В то же время изучается роль отсроченной биопсии СЛУ в условиях первичной системной терапии.

Если рассматривать профиль безопасности, то серьезных побочных эффектов от использования SPIO не зарегистрировано. Основными проблемами, связанными с его использованием, являются артефакты восприимчивости при послеоперационной МРТ молочной железы и окрашивание кожи. Первые сообщения об артефактах показали наличие артефактов восприимчивости после субареолярного введения 2 мл SPIO с 3 мл разбавителя, которые сохранялись до 4 лет и влияли на интерпретацию МРТ молочной железы.

После этого в малообъемных и неспециализированных исследованиях были получены аналогичные результаты.

Группа из Упсалы сделала раннее наблюдение, что околоопухолевое введение связано с меньшим окрашиванием кожи и, возможно, поскольку основная часть SPIO удаляется вместе с опухолевым образцом, уменьшается количество артефактов МРТ. Хотя проведенные клинические МРТ соответствовали этому наблюдению, в настоящее время гипотеза проверяется в проспективном исследовании с запланированным наблюдением в течение 5 лет для накопления надежных данных.

Совсем недавно голландская группа сообщила об отсутствии артефактов после внутриопухолевого введения SPIO, но небольшое количество пациенток в этом исследовании не позволяет сделать окончательный вывод.

Однако очевидно, что введение SPIO в паренхиму молочной железы, подлежащую удалению, представляется разумным подходом к профилактике этих проблем. Не стоит забывать, что послеоперационная МРТ молочных желез практически не играет роли в рутинном маммографическом наблюдении за женщинами с ненаследственным РМЖ, прошедшими консервативное лечение.

Окрашивание кожи также связано с остаточным SPIO в месте инъекции, и в литературе встречаются данные о том, что после консервации молочной железы окрашивание кожи достигает 84%, а медиана распространенности составляет 30%. При долгосрочном наблюдении введение в околоопухолевую область и более низкая доза постоянно ассоциируются с гораздо меньшим количеством пятен на коже (до 8,6%), которые меньше по размеру и бледнее по интенсивности.

С точки зрения экономики здравоохранения использование SPIO было подтверждено в исследованиях, проведенных в Швеции и Германии. Несмотря на различия в медицинских учреждениях и маршрутизации пациенток, эти исследования показали, что SPIO может дать положительный эффект с точки зрения экономики здравоохранения, ресурсов и удовлетворенности пациенток. Еще одно предполагаемое преимущество SPIO заключается в том, что один и тот же зонд используется для обнаружения СЛУ и скрытых поражений молочной железы, помеченных парамагнитными семенами, что позволяет использовать единую интегрированную магнитную платформу.

ж) Минимально инвазивные подходы к разметке сигнального лимфатического узла. Интересные результаты были получены при использовании УЗИ с КУ с микропузырьками. Контрастное вещество (например, SonoVue®, SonazoidTM, Daiichi Sankyo Japan), состоящее из фосфолипидной оболочки, содержащей микропузырьки гексафторида серы (SF6), вводится внутрикожно в ареолу. Затем проводится УЗИ с КУ подмышечной области для выявления подмышечных ЛУ с контрастным поглощением, которые, по определению, являются сигнальными узлами.

Этот метод может быть использован до операции для проведения ТИАБ или трепан-биопсии перед выполнением хирургической биопсии СЛУ. Большее количество доказательств получено либо в специализированных центрах, владеющих этой методикой, либо в небольших сериях случаев, часто без контрольной группы. Необходимы дополнительные исследования для стандартизации методики и улучшения чувствительности, которая, как показал недавний обзор, составляет всего 54% (объединенное значение, 95% ДИ 47-61%). С другой стороны, процедура имеет очень высокую специфичность [100% (объединенное значение)].

Побочных реакций не зафиксировано, но остается теоретическая возможность возникновения реакций гиперчувствительности. Дооперационная идентификация и локализация варьируют между 70 и 100%. Основное преимущество этого метода — отсутствие облучения. Однако при сравнении с ICG и SPIO сетевые метаанализы показывают, что процедура не является сопоставимой.

Еще один новый метод — компьютерная томографическая лимфография. Она используется до операции для прогнозирования метастазирования в ЛУ. При компьютерной томографической лимфографии используется йодный контраст (йопамидол), а затем выполняется биопсия СЛУ с использованием BD или ICG. Сообщалось, что частота выявления составляет 98-100% при предоперационном выполнении и достигает 100% при сочетании с биопсией с помощью компьютерной томографической лимфографии.

Сообщается, что частота ложноотрицательных и ложноположительных результатов при макрометастазах высока — 17,9 и 16,4%, что говорит о более низкой диагностической точности. К недостаткам также относятся отсутствие стандартизации, рентгеновское излучение и риск аллергических реакций при использовании йодного контраста. К преимуществам относятся высокая частота обнаружения и отсутствие необходимости в использовании радиоактивных трассирующих веществ.

В недавних исследованиях изучалась комбинация аксиллярной компьютерной томографической лимфографии и МРТ-лимфографии после инъекции SPIO в молочную железу. В двух сообщениях из Японии эта процедура дала необычайно высокую диагностическую точность на МРТ-камерах 3 Тл в Т2-последовательностях с водной экзальтацией.

Однако процедура дорогостоящая и требует больших ресурсов, что препятствует ее более широкому распространению. Наконец, недавно было представлено сочетание SPIO-МРТ-лимфографии и ультразвука с магнитным наведением для транскутанной биопсии СЛУ. В исследовании MagUS лимфография с помощью SPIO-МРТ позволила локализовать подмышечные СЛУ. Затем проводилось УЗИ подмышечной области с наведением магнитного датчика. При выявлении узла в области максимального транскутанного сигнала выполнялась трепан-биопсия, а извлеченная ткань оценивалась на предмет коричневого обесцвечивания и магнитного сигнала.

Результаты сравнивались с хирургической биопсией СЛУ. В этом исследовании фазы II процедура MagUS была выполнена с гораздо более высокой точностью, чем стандартное УЗИ [AUC; Area Under the Curve: площадь под ROC-кривой — статистический показатель точности диагностического метода (где 100% — идеальная точность, 50% — уровень случайного угадывания) 95,5 против 50,5, p <0,001)], а стадирование подмышечной области было сопоставимо по точности с биопсией СЛУ. Эти данные, хотя и многообещающие, нуждаются в дальнейшей оценке в более крупных исследованиях перед рутинным внедрением.

- Читать далее "Индоцианиновый зеленый краситель в диагностике рака молочной железы - по руководству Великобритании"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.9.2026