а) Что такое индоцианиновый зеленый? ICG — один из флюорофорных зондов со спектром ближнего инфракрасного диапазона 700-850 нм, который вызвал большой интерес в ряде медицинских приложений благодаря минимальному мешающему поглощению, недорогому возбуждению и повышенной диффузии в лимфососудистой системе.

Это водорастворимый анионный трикарбоцианиновый краситель (рис. 1), проявляющий сродство к глобулинам плазмы и лимфы, особенно к альбумину и некоторым липопротеинам. Благодаря низкой молекулярной массе он быстро и равномерно распространяется в лимфатической системе и после дермального введения на 98% связывается с глобулинами сыворотки/лимф.

Краситель ICG связывается с белками плазмы лимфы, не изменяя структуру белка, и выводится из циркуляции исключительно через печень, где его транспорт осуществляется желчным белком глутатион S-трансферазой. Он также не проявляет токсичности и гиперчувствительности при введении людям.

Флюорофор ICG имеет максимум поглощения в кровеносной системе человека при длине волны около 800 нм (рис. 1), при которой поглощение тканей минимально. Таким образом, ICG дает резкий контраст для селективной идентификации инъецированных тканей с минимальной фоновой флюоресценцией. Флюорофор работает в так называемом тканевом оптическом окне.

Как видно на рис. 1, свет ближнего инфракрасного диапазона, используемый как для возбуждения ICG, так и для его флюоресцентного излучения, проникает в ткань на несколько миллиметров. Это позволяет наблюдать даже лимфатические/сосудистые структуры, которые могут быть глубоко залегающими в тканях [4]. Интраоперационная визуализация флюоресценции ICG в реальном времени осуществляется с помощью системы слияния цветных и флюоресцентных изображений (ICFIS), которая помогает идентифицировать даже подкожные лимфатические сосуды.

б) Двойная роль красителя индоцианинового зеленого в диагностике рака молочной железы. Краситель ICG был впервые применен в медицине для диагностики нарушений функции печени и сердца в 1959 г. после одобрения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA; Food and Drug Administration). В 1999 г. Мотомура и соавт. ввели ICG для визуализации сигнальных ЛУ при РМЖ.

С появлением приборов с зарядовой связью Kitai и соавт. в 2005 г. впервые использовали ICG в качестве БИК-флюорофора ближнего инфракрасного диапазона, а не просто красителя в группе из 18 пациенток с РМЖ. В исследовании использовалось как клиническое наблюдение за прохождением красителя ICG после ареолярной инъекции визуально, так и флюоресцентная визуализация с помощью камеры с зарядовой связью.

Было установлено, что частота выявления узлов с помощью флюоресцентной визуализации превосходит визуальное наблюдение за зеленым красителем. Впоследствии в нескольких исследованиях идентификация сигнального узла с помощью ICG сравнивалась со стандартной процедурой с применением метода двойного красителя, когда для идентификации сигнального узла используется радиоактивный коллоид и синий краситель, что подтвердило его сопоставимость с методом идентификации СЛУ.

С тех пор были оценены преимущества использования ICG перед другими методами для идентификации СЛУ как на ранних стадиях РМЖ, так и при неоадъювантном лечении, о чем мы расскажем далее. Онкопластическая хирургия сегодня широко применяется в качестве стандарта лечения РМЖ. Краситель ICG используется для оценки состояния сосудов с целью повышения безопасности хирургии РМЖ. Вторая роль красителя ICG очевидна при проведении хирургии РМЖ.

С помощью ICG можно определить сосудистость и принять меры интраоперационно для предотвращения некроза лоскутов, жирового некроза и осложнений в ситуациях после онкопластической хирургии молочной железы, оценивая сосудистость лоскутов при мастэктомии с сохранением кожи и мастэктомии с сохранением сосков, а также сосудистость местных и отдаленных лоскутов для реконструкции, таких как перфораторные лоскуты. Использование ICG в онкопластической хирургии открывает новые преимущества, которые будут рассмотрены далее в этой главе.

в) Роль индоцианинового зеленого в идентификации сигнальных узлов. Точная идентификация СЛУ положительно влияет на точность лечения РМЖ и снижает заболеваемость. Сигнальный узел — это первый и/или ближайший к опухоли узел, в который поступает лимфатический дренаж.

Как только краситель концентрируется в сигнальных узлах, богатых альбумином, происходит задержка примерно на 1520 мин, после чего он диффундирует в другие узлы. В условиях НАХТ точная идентификация СЛУ позволяет прогнозировать поражение подмышечной области и, следовательно, находит свое место даже у пациенток с заболеванием cN1. Процедуры по удалению сигнальных узлов стали стандартом медицинской помощи как в условиях de novo, так и после НАХТ, что позволило снизить заболеваемость, связанную с поражением подмышечных ЛУ (исследование NSABP B-32) (рис. 2).

Метилтиониния хлорид (Метиленовый синий) был первым красителем, использованным для выявления СЛУ при РМЖ. При околоопухолевом введении краситель диффундирует в сигнальные узлы, которые находятся ближе всего к опухоли, и их можно легко обнаружить для патоморфологической оценки. В 1995 г. для идентификации СЛУ был внедрен радиоизотопный наноколлоид, меченный технецием-99 (99Tc), при котором РИ вводится в околоопухолевую область, а «горячие» сигнальные узлы выявляются с помощью сцинтилляционного счетчика.

После сложного процесса обучения оптимизации идентификации СЛУ с помощью обоих красителей при использовании только синего красителя или РИ была достигнута частота идентификации до 90%. Позже многочисленные исследования доказали превосходство двухмодальных методов в идентификации СЛУ с частотой идентификации до 96%, что позволило сделать их стандартом лечения.

Хотя метод двойного мечения значительно повысил показатели идентификации, РИ стоит дорого, требует лицензирования и связан с риском облучения; кроме того, при использовании РИ возникают трудности с получением радиоактивного трассера, особенно в условиях низких ресурсов и развивающихся странах. Для замены радиоинуклидного метода были опробованы различные альтернативные методики, такие как SPIO, УЗИ с КУ, ICG и флуоресцеин. В SPIO радиоактивное вещество заменяется магнитными частицами, для обнаружения которых используется специальный ручной магнитометрический зонд.

Показатели выявления при использовании SPIO снижаются при подкожной локализации, а коричневая окраска кожи сохраняется дольше, до 1 года, что делает этот метод менее предпочтительным. Для локализации СЛУ с помощью метода УЗИ с КУ под контролем ультрасонографии используются такие контрастно-усиливающие индикаторы, как SonoVue и Sonazoid (Sever и др.; Omoto и др.). Метаанализ, сравнивающий частоту выявления СЛУ с помощью УЗИ с КУ и двухтрассировочного метода, показал, что результаты УЗИ с КУ неоднозначны, поэтому необходимо провести более крупное проспективное исследование.

Флуоресцеин — новейший краситель, который находится в видимом диапазоне и не требует специального оборудования для визуализации, что делает его перспективным выбором. Флуоресцеин используется для ангиографии сетчатки, но по сравнению с ICG для идентификации СЛУ он не оправдал надежд из-за сосудистой утечки и плохой видимости более глубоко расположенных кровеносных сосудов. Кроме того, документально подтверждено, что при офтальмологической ангиографии побочные эффекты флуоресцеина^ сильнее, чем у ICG.

Кроме того, длительный период полураспада флуоресцеина (12 ч) по сравнению с 3-5 мин для ICG затрудняет проведение повторных инъекций красителя, которые могут потребоваться при хирургическом вмешательстве.

Таким образом, ICG сопоставим с РИ по показателям идентификации в диапазоне 94-100% при двухмодальном исследовании с синим красителем и лучше, чем синий краситель.

г) Методика индоцианинового зеленого для идентификации сигнального лимфатического узла. При стандартной дозе менее 2 мг/кг ICG является нетоксичным красителем с минимальными побочными эффектами во время интраоперационной хирургии, с очень хорошей воспроизводимостью. ICG обеспечивает точное картирование дренирующих ЛУ для оптимального стадирования и резекции. Концентрация дозы ICG и объем инъекции для оптимальной визуализации развивались на протяжении многих лет.

Поскольку устройства для захвата флюоресценции стали более чувствительными, меньшая концентрация с высококонтрастными камерами обеспечивает точное картирование ЛУ с отличной воспроизводимостью. В наших условиях 25 мг ICG разводят в 10 мл стерильной воды с конечной концентрацией 2,5 мг/мл, из которых 0,05 мл раствора вводят внутрикожно в периареолярную область в двух местах (рис. 3). Хирург сам выбирает, куда вводить препарат — в околоопухолевую или периареолярную область.

По нашему опыту, при периареолярном введении краситель захватывается лимфатическим сплетением в районе ареолы и быстро переносится в подмышечную впадину. Если опухоль расположена ближе к подмышечной впадине и может блокировать лимфатические пути, хирург может сделать дополнительную инъекцию в кожу над опухолью. Объем инъекции — один из факторов, который необходимо учитывать при выборе между этими двумя вариантами, а также время, прошедшее с момента инъекции до удаления СЛУ, где более длительное время (15-20 мин) может привести к диффузии.

Молочную железу можно массировать, чтобы облегчить рассеивание красителя, и в течение 5-7 мин сигнальной узел с флюоресцентным красителем визуализируется с помощью ручной мультиспектральной камеры с инфракрасным излучением с длиной волны 805 нм (см. рис. 3). Узлы СЛУ резецируются и оцениваются с помощью исследования ЗС. При картировании СЛУ при РМЖ ICG вместе с синим красителем (двойная модальность) используется как на ранних стадиях заболевания, так и после НАХТ с отличными показателями идентификации.

д) Индоцианиновый зеленый для выявления сигнального лимфатического узла при ранней стадии рака молочной железы. Локорегиональное метастазирование РМЖ происходит преимущественно через лимфатическую систему. Для достижения локорегионального контроля над заболеванием и проведения адъювантной терапии наиболее важным является знание состояния ЛУ. Состояние ЛУ также помогает определить стадию и прогноз заболевания.

Биопсия СЛУ является современным стандартом в лечении РМЖ на ранних стадиях. Традиционное удаление подмышечных ЛУ связано с лимфедемой, болью, ригидностью плеча, образованием серомы, повреждением сосудов, отеком руки, потерей чувствительности и другими осложнениями.

Литература подтверждает тот факт, что ICG — это приемлемый альтернативный метод для биопсии СЛУ. Метаанализ 2015 г., проведенный Ahmed и соавт., показал, что ICG превосходит BD в отношении частоты идентификации СЛУ. В 2016 г. Zhang и соавт. объединили результаты 19 исследований с участием 2594 пациенток и показали, что СЛУ при РМЖ под контролем флюоресценции ICG имеет 98% частоту выявления сигнальных узлов. Частота ложноотрицательных результатов была довольно низкой.

При наличии метастазов метод показал относительно высокую чувствительность и специфичность по сравнению с комбинацией BD и РИ.

Затем Sugie и соавт. на основании 12 исследований, включавших 1736 пациенток, провели прямое сравнение диагностической эффективности флюоресценции ICG и РИ. Они пришли к выводу, что метод флюоресценции ICG лучше определяет подмышечное стадирование по сравнению с методом РИ. В 2019 г. Mok и соавт. провели метаанализ, включавший 35 когортных исследований с участием 4244 человек. В этом анализе они сравнили метод флюоресценции ICG с SPIO, Тс, двухмодальной (Тс/BD) и УЗИ с КУ.

Они отметили, что метод флюоресценции ICG показал наилучшие результаты с точки зрения обнаружения и имел самый низкий показатель ложноотрицательных результатов по сравнению с другими методами. В метаанализе 2020 г., проведенном Goonawardena и соавт., не было выявлено статистически значимой разницы в частоте обнаружения и чувствительности СЛУ между флюоресценцией ICG и РИ. В ходе анализа они отметили, что чувствительность двойной разметки (ICG + РИ) лучше, чем только с ICG.

Обобщение результатов различных исследований и метаанализов показало, что только ICG является лучшим трассирующим агентом, чем BD или РИ, и сопоставим с двойной трассирующей системой BD и РИ вместе. Стандартизированная доза ICG может повысить обнаруживаемость и точность. Учитывая клиническое удобство ICG, его можно использовать в качестве подходящей альтернативы традиционным трассирующим агентам для обнаружения СЛУ у пациенток с РМЖ. В последнее время ICG в качестве единственного метода разметки СЛУ проходит исследования на выявляемость.

е) Индоцианиновый зеленый для выявления сигнального лимфатического узла в условиях после неоадъювантной химиотерапии. У больных РМЖ с заболеванием cN1 обнаружение более трех сигнальных узлов дает лучшие показатели идентификации и меньшую частоту ложноотрицательных результатов в условиях после НАХТ, как показано в исследованиях «Биопсия сигнального узла после неоадъювантной химиотерапии» (SN FNAC), Sentina и The American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG-Z1071).

Более того, даже при РМЖ de novo на ранней стадии было показано, что чем больше узлов удаляется (до трех), тем меньше процент ложноотрицательных результатов.

Лучшая идентификация СЛУ экономит время ПЛ, снижая вероятность лимфедемы после операции и не влияя на выживаемость пациенток. В условиях после НАХТ традиционные методы могут привести к неадекватному выявлению, неудачному картированию и прослеживанию менее трех ЛУ. Таким образом, в условиях после НАХТ ICG дает преимущество, обеспечивая более высокую скорость выявления за счет лучшей диффузии мелкомолекулярного красителя ICG. Детальное исследование по оценке влияния НАХТ на лимфатические пути и, соответственно, идентификацию СЛУ было проведено с использованием ICG.

Авторы показали с помощью ICG, что лимфатические пути не были затронуты НАХТ и что ICG может быть столь же эффективен для идентификации СЛУ в условиях после НАХТ. Кроме того, использование ICG в двухмодальном режиме с РИ по сравнению с использованием только РИ продемонстрировало сопоставимые показатели идентификации. Напротив, Mok и соавт. показали, что ICG имеет самый высокий показатель выявления узлов по сравнению с другими методами. Способность выявлять больше узлов дает ICG преимущество в условиях после НАХТ, и мы считаем, что для подтверждения этого преимущества необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование.

ж) Индоцианиновый зеленый в обратной разметке лимфатического дренажа. У некоторых пациенток при наличии прогрессирующего заболевания требуется полная ПЛ. Удаление подмышечных ЛУ может привести к таким осложнениям, как лимфедема руки, что создает нежелательные осложнения. Предотвратить лимфедему можно, сохранив верхние пути лимфооттока с помощью подмышечного обратного картирования (ARM; Axillary reverse mapping). Впервые такая процедура была выполнена с использованием синего красителя и РИ в работе. Было показано, что краситель ICG обладает лучшей чувствительностью в определении местоположения дренирующих лимфатических путей в условиях ARM.

Целесообразность применения ARM для картирования СЛУ при РМЖ описали Sakurai и соавт.. Было показано, что ICG превосходит по своим свойствам такие используемые в настоящее время красители, как изосульфановый синий и метилтиониния хлорид (Метиленовый синий). Для внедрения ICG в качестве стандарта лечения в процедурах ARM необходимы убедительные исследования.

з) Отслеживание лимфатического дренажа после операции по удалению рака молочной железы с помощью индоцианинового зеленого. Изменения в путях лимфооттока, приводящие к лимфедеме молочной железы и/или руки, являются распространенными долгосрочными осложнениями лечения РМЖ. Лучевая сцинтиграфия лимфатических путей имеет те же недостатки, что и выявление сигнальных узлов с помощью радиоколлоидного индикатора.

Визуализация дренажных путей в ипсилатеральной руке с помощью ICG помогает выявить измененные дренажные пути до появления клинических симптомов и облегчает применение ручного лимфатического дренажа или хирургических вмешательств. Аналогичные методы также использовались для визуализации послеоперационного лимфатического отека молочной железы.

и) Индоцианиновый зеленый в онкопластических операциях на молочной железе. После внутривенного введения красителя ICG можно легко провести оценку сосудов в месте операции. С помощью интраоперационной оценки сосудов можно сделать хирургию РМЖ более безопасной, уменьшив количество послеоперационных осложнений, таких как некроз лоскута, дегисценция раны, некроз жира и т.д. Оценка сосудов с помощью красителя ICG в лоскутах для мастэктомии с сохранением соска и ареолы, а также в перфораторных и дистанционных лоскутах, таких как DIEP, значительно снизила количество осложнений.

Наиболее распространенным методом оценки целостности перфораторов является ручное допплеровское УЗИ и субъективное клиническое суждение опытного хирурга. Отслеживание перфузии с помощью красителя стало возможным благодаря использованию ICG — препарата для визуализации и изображения перфузии интраоперационно. Ишемия лоскута является основной причиной некроза кожи после реконструкции.

Анализ ICG-ангиографии в сравнении с клинической оценкой сосудистой системы кожного лоскута при мастэктомии и реконструкции молочной железы с использованием имплантатов показал значительное снижение числа тяжелых некрозов лоскута в группе ICG. Перфузию лоскута с помощью ICG-ангиографии легко оценить визуально, но ее можно оценить и количественно. Krishnan и соавт. оценили флюоресценцию лоскута и обнаружили, что максимальная флюоресценция достигается через ~2 мин после введения красителя и продолжается в течение 810 мин.

Участки лоскута, которые не флюоресцируют в этот промежуток времени, имеют сниженную перфузию, которую затем можно исправить хирургическим путем. В другом исследовании было показано, что увеличение интенсивности флюоресценции менее чем на 25% по сравнению с исходным уровнем в 90% случаев определяет нежизнеспособный кожный лоскут, тогда как лоскуты с интенсивностью >45% имеют интактные перфораторы в 98% случаев.

В настоящее время системы визуализации дают ложные цветные изображения интенсивности флюоресценции ICG (режим наложения флюоресценции см. на рис. 3) на основе таких количественных исследований, которые помогают хирургу оценить уровень перфузии (то есть увеличение интенсивности флюоресценции ICG в ткани по сравнению с исходным уровнем).

Таким образом, качество перфузии в подготовленном лоскуте оценивается и при необходимости корректируется интраоперационно, что позволяет снизить количество послеоперационных осложнений, которые могли возникнуть в результате неточной интраоперационной клинической оценки. Оценка перфузии с помощью ICG в хирургии РМЖ показана на рис. 4.

Поэтому ICG находит применение в различных аспектах хирургии РМЖ. Кроме того, было показано, что ICG является надежным трассирующим веществом для идентификации сигнальных узлов при других видах рака, таких как опухоли головы и шеи и меланома. После того как использование ICG и систем интраоперационной визуализации было налажено, его можно применять при различных заболеваниях, что делает краситель экономически эффективным.

к) Индоцианиновый зеленый как идеальный метод для развивающихся стран. В настоящее время для картирования СЛУ при лечении РМЖ используется метод двойного окрашивания с использованием синего красителя и РИ. Для использования РИ в медицинских целях необходимы лицензии и наличие в учреждениях ядерной медицины. Производство, транспортировка и утилизация РИ жестко регулируются такими лицензиями. В странах с низким уровнем ресурсов, таких как Индия, финансово устойчивые учреждения и больницы в крупных городах могут позволить себе инвестиции в такие объекты, которые составляют небольшой процент от всех медицинских учреждений в стране.

Кроме того, сами поставки РИ ненадежны из-за устаревания производственных установок и отсутствия их технического обслуживания. В результате большинство центров с низкими ресурсами полагаются на мечение синим красителем, которое при использовании в качестве единственного метода не только имеет побочные эффекты, такие как некроз кожи, но и обладает очень низкой частотой выявления — до 84%.

На этом фоне ICG оказывается идеальным кандидатом для двухмодального лимфатического картирования опухоли в таких странах, как Индия. Он легко доступен благодаря минимальным нормативным требованиям и доступной стоимости установки оборудования для получения изображения; даже учреждения второго и третьего уровня могут легко позволить себе такую установку. Оборудование может использоваться совместно в нескольких отделениях многопрофильной больницы благодаря широкому применению в гастроэнтерологии, гинекологии, хирургии печени и т.д.

Как обсуждалось ранее, ICG вместе с синим красителем в условиях двойной модальности дает отличные показатели идентификации СЛУ, обеспечивая стандарт медицинской помощи, аналогичный радионуклидному. На примере нашей клиники можно эффективно использовать ICG в онкопластических процедурах, оценивая перфузию лоскутов, чтобы уменьшить такие осложнения, как жировой некроз, некроз лоскута и т.д., и улучшить хирургические и онкологические результаты. Учитывая убедительные данные о сопоставимых показателях идентификации, ICG потенциально может стать стандартом лечения РМЖ, особенно в условиях ограниченного доступа к ресурсам.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.9.2026