Катепсин, эндогликозидаза опухоли. Влияние опухоли на биосинтез матрикса ткани
Следующим хорошо изученным энзимом, также связанным с реализацией малигнизированного фенотипа на различных этапах прогрессии, является катепсин В. Последний способен к „перевариванию" и коллагена, и протеогликанов. Этот энзим обнаружен и в зоне инвазии, и в метастатических очагах. Кроме того, его содержание в раках превышает таковое в доброкачественных эпителиомах в несколько раз.
Наконец, известен еще один фермент, выполняющий важную функциональную роль в зоне инвазии. Это — эндогликозидаза, синтезируемая клетками меланом, лимфом и других неэпителиальных опухолей. Она способна расщеплять сульфат гепарана в экстрацеллюлярном матриксе и в базальных мембранах сосудов. В частности, показано, что клетки меланомы В16 осуществляют деградацию цепей сульфата гепарана на фрагменты, которые становятся короче первоначальных на две трети.
Такое ферментное расщепление отмечено в культуре, где немеченный матрикс инкубируется с опухолевыми клетками, однако, по мнению всех исследователей, то же происходит в живых тканях. Показано также, что клетки меланомы с высокими потенциями к метастазированию расщепляют очищенный сульфат гепарана на значительно более высоких уровнях, нежели клетки с низкими потенциями [Nakajima et al.]. Таким образом, экспрессия эндоглюкуронидазы — это важное звено в способности опухолевых клеток к экстравазальному распространению и заполнению органа-мишени при метастазировании.
В первой статье мы говорили о гетерогенности популяции опухолевых клеток и движущих силах прогрессии. Мы упоминали также о большой роли микроокружения в формировании изменчивости и отбора опухолевых клеток, главных „двигателей" прогрессии. Несомненно, что одним из звеньев сложного комплексного воздействия микроокружения на опухолевые клетки является продукция энзимов деградации.
Рассмотрим теперь вопросы, связанные с влиянием опухоли на биосинтез матрикса. Долгое время избыточное формирование соединительной ткани вокруг пластов раковой паренхимы ассоциировали лишь с определенными типами рака. В последние годы это стало объектом пристального изучения, которое развивалось по нескольким направлениям. Во-первых, исследовали, есть ли специфические качественные или количественные изменения матрикса в новообразованной опухолевой строме, во-вторых, искали клеточный источник продукции матрикса, в-третьих, изучали роль опухолевых клеток и, в-четвертых, пытались понять, является ли избыточное образование матрикса каким-то специфическим ответом соединительной ткани на инвазию опухолевых клеток? На некоторые из поставленных вопросов удалось получить ответы, но прежде, чем к ним перейти, мы должны сделать небольшое уточнение.
Избыточную продукцию соединительной ткани в некоторых злокачественных опухолях, как правило, в раках, стали называть десмоплазией. Термин этот сейчас широко распространен, но с нашей точки зрения не вполне удачен. Дело в том, что в „старой" морфологии понятие „десмоплазия", введенное X. В. Г. Вальдейером, означало крайние варианты метаплазии, в частности, превращение эпителия в соединительную ткань (в результате „передетерминации и передифференцчровки"). Здесь нет возможности для обсуждения проблем, связанных с понятием Вальдейера, просто следует подчеркнуть, что современный термин „десмоплазия" — более узок по смыслу и отражает индуктивное воздействие опухолевой ткани (эпителия) на строму.
S. H. Barsky с соавторами и др. показали, что при некоторых формах рака молочной железы, в частности, „десмопластических" формах, концентрация коллагена типа V в 10 раз выше соответствующей концентрации в нормальном органе или в узлах фиброаденомы. В аналогичных формах рака обнаружено также увеличенное количество миофибробластов или активированных гладкомышечных клеток, и есть предположение, что указанные элементы играют главную роль в гиперпродукции матрикса. Кроме того, R. Jozzo установил, что в ткани аденокарциномы толстой кишки концентрация хондроитин-сульфата резко повышена по сравнению с нормой.
Он же с соавторами в более ранних работах показал, что культивируемые клетки аденокарциномы кишки синтезируют протеогликан-хондроитин-сульфат, в то время как нормальные энтероциты синтезируют сульфат гепарана и лишь мизерные количества первого протеогликана. В этих и других исследованиях представлены доказательства того, что стромальные элементы вокруг опухолевых паренхиматозных комплексов являются непосредственными источниками десмоплазии.
Так, матрикс вокруг паренхиматозных комплексов аденокарциномы кишки включает основную массу протеогликанов и сохраняет чувствительность к альциановому синему даже при высоких концентрациях хлорида магния. Это показывает, что стромальные клетки активно синтезируют и накапливают протеогликаны. То же отмечается и в метастатических очагах аденокарциномы. Последнее обстоятельство говорит о некой специфичности индукции стромальных потенций, независимо от органной локализации, опухолевыми клетками аденокарциномы кишки. В культуре тканей клетки указанного рака синтезируют протеогликан гепаран-сульфат, однако признаков хондроитин-сульфата не обнаружено. Наконец, опять же в культуре тканей фибробласты стромы слизистой оболочки толстой кишки стимулируются к синтезу протеогликана хондроитин-сульфата, если это происходит в среде, где культивировался эпителий аденокарциномы кишки.
- Читать далее "Индуктивная активность опухоли. Участие протеогликанов в прогрессировании опухоли"
Оглавление темы "Иммунология опухолей":- Влияние рака на иммунитет. Взаимосвязь стацдии рака на иммунную систему
- Кожные реакции на антигены опухоли. Влияние хирургического лечения на рак
- Операционная травма и иммунитет. Иммунитет при консервативном лечении рака
- Антигены при рецидивах и метастазах рака. Иммунологические маркеры рака
- Протеогликаны при хондросаркоме. Сульфатирование гепарином протеогликанов
- Протеогликаны при опухоли плазматических клеток. Противодействие инвазии опухоли
- Катепсин, эндогликозидаза опухоли. Влияние опухоли на биосинтез матрикса ткани
- Индуктивная активность опухоли. Участие протеогликанов в прогрессировании опухоли
- Проблемы онкоиммунологии. Развитие иммунологии опухолей
- Рак гортани и аденокарцинома червеобразного отростка. Рак поджелудочной железы и рак легкого