Трансгенные модели аутосомно-доминантных атаксий
Для СЦА1 и СЦА3 созданы адекватные трансгенные животные модели, воспроизводящие основные клинико-морфологические характеристики данных заболеваний. Это было осуществлено путем введения в геном мышей кДНК мутантных человеческих генов ATXN1 и ATXN3 под контролем pcp2-промотора, специфичного для клеток Пуркинье (Burright Е. et al., Ikeda Н. et al.).
В обоих случаях у трансгенных животных наблюдалось развитие прогрессирующей мозжечковой атаксии, дегенерация клеток Пуркинье и глиоз различных слоев коры мозжечка, а также преципитация полиглутаминсодержащих белков в гибнущих нейронах.
Манифестация мутантного фенотипа СЦА3 происходила в более ранние сроки (начиная с 4-й недели жизни по сравнению с 12—26-й неделей у СЦА1-мышей), а атрофия мозжечка на модели СЦА3 носила более выраженный и распространенный характер.
Поскольку основным отличием использовавшихся генетических конструкций была конфигурация кДНК (полноразмерная кДНК в случае модели СЦА1 и «усеченная» кДНК в случае модели СЦА3), можно сделать заключение о том, что полиглутаминовыс цепочки в составе более коротких белков являются более токсичными для нейронов и приводят к развитию более агрессивных форм патологии. Увеличение дозы мутантного гена у СЦА1- и СЦА3-мышсй сопровождается более тяжелой и ранней манифестацией патологического фенотипа.
Трансгенные животные, несущие кДНК с нормальным числом CAG-повторов, во всех сериях экспериментов оставались здоровыми.
Также адекватные трансгенные модели созданы для формы СЦА7, когда в геном мыши были введены мутантные CAG-содержащие фрагменты гена ATXN7, причем с помощью различных промоторов эти мутации экспрессировались либо преимущественно в клетках Пуркинье, либо в нейронах сетчатки (Yvert G. et al., La Spada A.R. et al., Yoo S.-Y. et al.).
Характеристики нормального и мутантного аллелей показаны для гена ATXN3, содержащего (CAG)n-повтор в кодирующей области
Показано, что, в зависимости от места экспрессии мутации, у животных имела место дегенерация либо клеток Пуркинье, либо ретинальных фоторецепторов. Экспрессия резко экспандированного повтора (266 CAG-копий) сопровождалась развитием у мыши особенно тяжелого и раннего фенотипа болезни с быстрой гибелью (Yoo S.-Y. et al.), тогда как экспрессия нормального атаксина не вела к каким-либо патологическим последствиям (Yvert G. et al.).
Проведенные эксперименты позволили показать, что в основе нейродегенерации при СЦА7 может лежать нарушение взаимодействия между удлиненным CAG-треком и некоторыми нейрональными факторами транскрипции, что способствует сбою механизмов активации ряда генов сетчатки и ЦНС (La Spada A.R. et al.).
Несколько по-иному обстоит дело с попыткой создания трансгенной модели ДРПЛА. На линиях трансгенных мышей, несущих ген DRPLA человека с патологически удлиненным числом CAG-повторов, показано наличие мейотической и митотической нестабильности мутантного тринуклеотидного участка; результатом этого является преимущественное нарастание числа повторов при передаче мутации самцами и, напротив, более частое уменьшение степени экспансии повторов при передаче мутации самками, а также возрастзависимое увеличение уровня соматического мозаицизма в различных тканях трансгенных животных (Sato Т. et al.).
Однако какие-либо фенотипические нарушения у трансгенных животных, несущих те или иные модификации человеческого гена DRPLA или его естественного гомолога, до настоящего времени не описаны.
- Читать "Клиника аутосомно-доминантных атаксий и их течение"
Оглавление темы "Аутосомно-доминантные атаксии":- Аутосомно-доминантные атаксии - история изучения
- Классификация аутосомно-доминантных атаксий
- Генетика аутосомно-доминантных атаксий
- Эпидемиология аутосомно-доминантных атаксий - распространенность, частота
- Патогенез полиглутаминовых форм аутосомно-доминантных атаксий
- Патогенез спиноцеребеллярных атаксий - СЦА8, СЦА10 и СЦА12
- Трансгенные модели аутосомно-доминантных атаксий
- Клиника аутосомно-доминантных атаксий и их течение
- Пример аутосомно-доминантной атаксии
- Патоморфология аутосомно-доминантной атаксии - гистология