Нарушения в системе митохондриальных молекулярных шаперонов при НСП и HSP60

Нарушения в системе митохондриальных молекулярных шаперонов при НСП и HSP60

Открытие параплегина (форма SPG7) привлекло внимание исследователей к изучению митохондриальной дисфункции как причине спастичности.

Продукт данного гена представляет собой АТФ-зависимую металлопротеазу AAA-семейства, локализованную на внутренней мембране митохондрий и представляющую собой молекулярный шаперон (т.е. вспомогательный белок-«наставник»); такие шапероны предположительно участвуют в протеасомной деградации аномальных белков, контролируя тем самым биосинтез мультимерных белковых комплексов и органелл, а также ряд других важнейших клеточных функций (Crosby А.Н., Proukakis С.).

Повреждение функции параплегина при SPG7 сопровождается системным дефектом окислительного фосфорилирования — наиболее вероятно, в результате нарушения сборки или протсасомной деградации белковых субъединиц комплексов дыхательной цепи митохондрий (Casari G. et al., Pearce D., Reid E.). He случайно в мышечных биоптатах больных с формой SPG7 находят типичные гистохимические признаки митохондриальной патологии: «рваные красные волокна», участки с повышенной активностью сукцинатдегидрогеназы и низкой активностью цитохромоксидазы (Casari G. et al.). Степень поражения митохондрий при SPG7 коррелирует с тяжестью болезни.

Патология митохондрий при параплегин-ассоциированной форме НСП показана также на экспериментальной модели: в аксонах мышей, лишенных гомолога параплегина, при электронной микроскопии обнаруживается накопление измененных митохондрий еще задолго до аксональной дегенерации, а позже в набухших аксонах видны дезорганизующиеся органеллы и нейрофиламенты.

Это позволяет предположить, что дисфункция митохондрий вызывает аксональную дегенерацию путем нарушения энергозависимого аксонального транспорта (Ferreinha F. et al.).

Вторым ядерно-кодируемым митохондриальным геном НСП стал ген белка «теплового шока» HSP60, ответственный за развитие формы параплегии SPG13. Как и параплегии, данный белок принадлежит к митохондриальным шаперонам (наряду с другими белками «теплового шока»).

Классификация наследственных спастических параплегий

Отметим, что ключевая роль шаперонов показана также и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, проявляющихся спастичностью, например, при спастической атаксии Шарлевуа-Сагенэ) и боковом амиотрофическом склерозе (Slavotinek A., Bieskler L.).

«Митохондриальная» природа ряда форм НСП отнюдь не случайна, поскольку энергетические потребности длинных аксонов пирамидных трактов особенно велики и нехватка энергии для осуществления аксонального транспорта сказывается на них в первую очередь. Наиболее чувствительными в этом отношении являются терминальные, наиболее удаленные, участки длинных аксонов, что согласуется с распространением аксональной дегенерации при НСП от терминальных отделов к телу нейрона («dying back»).

Изучение митохондриальных функций при НСП продолжает интересовать исследователей (Shapira А., Casari G., Rugarli Е., Atorino L. et al., McDermott С et al.). При некоторых вариантах НСП митохондриальные нарушения обнаружены не были - в частности при SPG5A (Wilkinson P. et al.) и SPG4 (McDermott С. et al.).

Однако при изучении обширной смешанной группы больных НСП (у которых формы SPG4 и SPG7 были предварительно исключены) С. McDermott и соавт. выявили достоверно сниженную активность комплексов I и в дыхательной цепи. Это показывает, что митохондриальные нарушения, по-видимому, не ограничиваются рассмотренными в настоящем разделе формами SPG7 и SPG13, а могут встречаться и при других вариантах НСП.

Подтверждением сказанному является недавно открытый ген AFG3L2, продукт которого активно взаимодействует с параплегином в процессе осуществления им своих митохондриальных функций (Banfi S. et al., Atorino L. et al.). Весьма вероятно, что в ближайшем будущем будет идентифицирована соответствующая, AFG3L2-связанная, форма НСП, имеющая «митохондриальным» патогенез.

Для изучения экспрессии параплегина и функционально близких генов особенно перспективны семьи с осложненными формами НСП, причем не только с неврологическими сопутствующими симптомами, но и с мультисистемным и мультиорганным поражением, столь характерным для митохондриальных болезней (Reid Е.).

- Вернуться в оглавление раздела "неврология"

Оглавление темы "Наследственные спастические параплегии (НСП)":