Старение сопровождается снижением плотности ГАМКа рецепторов в головном мозге. Так, связывание 3Н-ГАМК с синаптическими мембранами коры больших полушарий мозжечка 24-месячных крыс было ниже, чем в возрасте 4-6 месяцев. У старых крыс (22 мес.) в сравнении с 2-х месячными животными понижалось связывание 3Н-мусцимола в коре больших полушарий, исключая фронтальный отдел, и в гиппокампе. В мозжечке же старых крыс связывание мусцимола повышалось.

В процессе старения отмечаются изменения функции хлорионных каналов ГАМКа рецепторов. Это касается плотности каналов, оцениваемой с помощью 35S-TBPS и захвата радиоактивного хлора везикулами мозга. Разная чувствительность хлорного тока нейрональных мембран к фармакологическим препаратам (ГАМК, мусцимол, Р-аланин, таурин и др.) выявлена у 3-х-дневных и взрослых мышей. Существуют указания на изменение бензодиазепиновых рецепторов в онтогенезе.

Наши данные укладываются в представление, что различия в чувствительности к ГАМК-литикам могут быть связаны с особенностями ГАМКа рецепторов мозга молодых и взрослых животных. Так, обнаружено достоверное снижение связывания 3Н-ТВОВ у мышей в возрасте 21 день. В случае использования в качестве ли-ганда 3Н-ГАМК не выявлено различий в значениях константы диссоциации у молодых и взрослых мышей. Однако, у взрослых животных наблюдалось достоверное понижение числа мест специфического связывания 3Н-ГАМК.

Итак, функциональное состояние ГАМК-ергических нейромедиаторных систем головного мозга в процессе развития организма изменяется. Выявлены также возрастные различия в токсикокинетике ксенобиотиков. Эти особенности могут быть причинами неодинаковой чувствительности животных разного возраста к токсическому действию ГАМК-литиков.

Влияние триортокрезилфосфата на токсичность ГАМК-литиков

Гидролиз некоторых фосфорорганических инсектицидов катализируется особым ферментом (ферментами) - карбоксилэстеразой. В результате образуется малотоксичное соединение малатион-монокислота. Возможен дальнейший гидролиз до малатион-дикислоты.

Карбоксилэстераза выделена из печени, плазмы крови млекопитающих. До 10% общей зстеразной активности в ткани головного мозга приходится на долю разновидности КЭ - неиротоксическую эстеразу. Карбоксилэстераза катализирует гидролиз многих алифатических эфиров, в том числе и эфиров холина. По этой причине для обозначения КЭ нередко используют другой термин алиэстераза". Однако, известны субстраты КЭ, имеющие в структуре ароматические и гетероциклические участки: новокаин, преднизолон, левомицетин и др.. Изучены кинетические константы гидролиза субстратов фермента, предложена схема строения его активного центра, но окончательное суждение о биологической роли КЭ делать, по-видимому, преждевременно. В частности, существуют ли изоформы фермента? Какое соединение является основным субстратом энзима?

Для специалистов, занимающихся вопросами токсикокинетики ФОС, алиэстеразы представляют определенный интерес. Это связано с тем, что данные ферменты способны не только гидролизовать яды, имеющие карбоксиэфирную группу, но и неспецифически связывать антихолинэстеразные вещества, лишенные такой группировки (так называемая неспецифическая сорбция). Предварительное введение ингибитора КЭ триортокрезилфосфата сопровождалось возрастанием токсичности табуна, зарина и зомана. Напротив, при повторном введении грызунам фенобарбитала, отмечалось повышение карбоксилэстеразной активности плазмы крови и печени. Токсичность ФОС при этом понижалась.

- Читать далее "Влияние ферментов на обмен ГАМК. Карбоксилэстеразная активность ГАМК"