На фоне предварительного введения АОУК не выявлено изменений токсичности норборнана.
Влияние ингибиторов синтеза ГАМК на чувствительность животных к ГАМК-литикам изучена недостаточно. Для выяснения этого вопроса оценивали токсичность бикукуллина и пикротоксина для мышей при одновременном или предварительном введении 3-меркаптопропионовой кислоты (ингибитор декарбоксилазы глутаминовой кислоты, понижает уровень ГАМК в головном мозге).

Можно видеть, что токсичность ГАМК-литиков повышалась. Так, при введении 3-МРА за 5 мин до ГАМК-литиков ЛД50 для пикротоксина и бикукуллина повышалась на 26% и 31%, соответственно. Токсичность бикукуллина была также достоверно выше при предварительном введении 3-МРА за 10 мин (на 40%). Причинами этого явления могут быть активация связывания токсикантов с рецепторами-мишенями в условиях дефицита ГАМК и угнетение ГАМК-ергической нейропередачи.

Нельзя исключить и возможность прямого влияния 3-меркаптопропионовой кислоты на хлор-ионофор (мишень для пикротоксина) и низкоаффинные ГАМКа рецепторы (мишень для бикукуллина). С целью выяснения этого вопроса в опытах in vitro изучали способность 3-МРА конкурировать эа места связывания 3Н-ТВОВ (лиганд хлор-ионофора) и 3Н-ГАМК (лиганд ГАМКа рецепторов) с синаптическими мембранами целого мозга интактных мышей. Оказалось, что 3-МРА не влияла на специфическое связывание 3Н-ТВОВ и 3Н-ГАМК.

Однако в опытах с 3Н-ГАМК отмечалось незначительное усиление связывания лиганда при микромолярных концентрациях 3-меркап-топропионовой кислоты в инкубационной среде (на 10-15%). Вероятно, это связано с возрастанием неспецифической сорбции комплекса 3Н-ГАМК - 3-МРА" стекловолоконными фильтрами. Сходный эффект отмечен при изучении влияния хлорорганических пестицидов на связывание 3Н-диазепама и 35S-TBPS.

Потенцирование токсичности ГАМК-литиков 3-меркаптопропионовой кислотой может быть связано и с другими, не ГАМК-ергическими механизмами. Так, показано, что 3-МРА изменяет энёргообмен в нервной ткани, влияет на метаболизм дофамина и аденозина, плотность мускариновых рецепторов в мозжечке экспериментальных животных, усиливает высвобождение аспартата.

Влияние 3-меркаптопропионовой кислоты на токсичность норборнана оценивали в иных условиях. Учитывая медленное развитие интоксикации, ингибитор глутаматдекарбоксилазы вводили не только перед норборнаном, но и после него. Доза норборнана в этих экспериментах составляла ЛД16, доза 3-МРА - 14 мг/кг (около 0,5 ЛД50).

Как видно, 3-МРА при введении за 30 мин до норборнана, одновременно с ним, а также через 30 мин, 60 мин и 48 часов после него не влияла на смертность мышей и не вызывала судорог.
В тоже время, через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения норборнана у мышей отмечалась повышенная судорожная готовность к 3-МРА. У большинства животных этих групп в первые 10-30 мин после введения 3-МРА отмечались приступы судорог 3-4 степени (мощные повторные клонико-тонические судороги всего тела с падением животного на бок, вентральной экстензией и финальным опистотонусом) с элементами "wild running" (дикий бег). Такие паттерны судорожной активности характерны для токсического действия 3-меркаптопропионовой кислоты.

В период судорог и в ближайшие 2 часа с момента введения 3-МРА часть животных погибла. Можно сделать заключение, что на фоне норборнана токсичность 3-МРА повышалась, а гибель мышей в первые 2 часа обусловлена именно ингибитором глутаматдекарбоксилазы, а не норборнаном. Это подтверждают опыты по определению ЛД50 для 3-МРА в данных условиях. Токсичность 3-меркаптопропионовой кислоты через 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения норборнана в дозе ЛД16 достоверно повышалась (на 44 %, 49 %, 41 %, 55 % и 54 %, соответственно). Это согласуется с исследованиями Л.А.Покровской и В.А. Чепурнова, доказавшими повышенную судорожную готовность к коразолу на фоне норборнана.

- Читать далее "Токсичность пикротоксина. Аллостерическое влияние ГАМК"