В нескольких семьях с аутосомно-доминантным типом наследования удалось картировать ген заболевания в дистальной части длинного плеча 5-й хромосомы (5q33—q35) — в области, которая содержит гены для нескольких нейротрансмиттерных рецепторов, в том числе глицинового рецептора. Последующее исследование выявило точечную мутацию в гене ингибиторного стрихнин-чувствительного глицинового рецептора — в той его части, которая кодирует альфа-1 субъединицу рецептора.

Позднее в семье с аутосомно-рецессивным типом наследования обнаружена мутация в другой точке гена глицинового рецептора. R.Rea et al. (2001) описали семейный случай с комбинированной (compound) гетерозиготностью (двумя разными мутациями одного и того же гена). В то же время указанные мутации не удалось обнаружить в ряде семейных и спорадических случаев первичной гиперэкплексии, что свидетельствует о генетической гетерогенности заболевания.

Характерна фенотипическая вариабельность гиперэкплексии даже у членов одной семьи. В связи с этим F.Andermann et al. (1980) выделили большую и малую формы первичной гиперэкплексии. Большая форма обычно характеризуется ранним началом и проявляется комплексом описанных выше расстройств, в том числе резко усиленным СР с преходящим мышечным гипертонусом и частыми падениями, мышечной ригидностью, изменением ходьбы, ночной миоклонией, усилением стволовых, сухожильных рефлексов и т.д.

При малой форме, нередко выявляющейся у родственников больных с большой формой, отмечается лишь усиление СР, которое клинически может проявляться лишь при интеркуррентной инфекции (в связи с повышением температуры тела) или эмоциональном стрессе, но при этом отсутствуют мышечные спазмы, повышение тонуса или какие-либо другие симптомы. Описаны семьи, в которых у родителей выявляется малая форма заболевания, а у детей — большая, значительно реже наблюдается обратная ситуация, но сибсы чаще имеют одинаковую выраженность заболевания.

В то же время, M.A.Tijssen et al. (1995), проведя молекулярно-генетическое исследование большой голландской семьи, насчитывавшей 28 лиц с большой формой и 16 лиц с малой формой гиперэкплексии, выявили генетический дефект на длинном плече 5-й хромосомы только у больных с большой формой. Эти данные ставят под сомнение возможность, что один и тот же генетический дефект проявляется как большой, так и малой формами гиперэкплексией. Авторы считают, что «малая форма» скорее представляет собой результат гипердиагностики заболевания у лиц с умеренным усилением СР (то есть с физиологической гиперэкплексией). В настоящее время эта проблема окончательно не разрешена.

До сих пор остается неясным и вопрос, как дефект глицинового рецептора приводит к появлению тех или иных симптомов. Точечная мутация в ДНК вызывает замену одной аминокислоты на другую (лейцина или глутаминовой кислоты на аргинин), что ведет к уменьшению соответствия глицина и его рецептора и изменяет проводимость хлоридного канала внутри рецептора. Результатом может быть уменьшение влияния тормозных глицинергических нейронов ствола и спинного мозга, что ведет к нарушению функционирования реципрокных ингибиторных механизмов в спинном мозге.

Поскольку глициновый рецептор функционирует как лигандзависимый хлоридный канал, первичную гиперэкплексию относят к все более расширяющейся группе каналопатий, которая включает заболевания, связанные с патологией вольтаж- или лиганд-зависимых ионных каналов (такие как эпизодические атаксии, семейная гемиплегическая мигрень, некоторые формы идиопатической эпилепсии, семейный периодический паралич, врожденная миотония и т.д.).

Определенное значение может иметь дисфункция и других нейромедиаторных систем, например ГАМКергической или серотонинергической. Об этом, в частности, свидетельствуют снижение содержания ГАМК в ЦСЖ и высокая эффективность клоназепама у больных с первичной гиперэкплексией. Неясна патогенетическая значимость выявляемой у больных при ЭЭГ повышенной возбудимости моторных зон коры. На дисфункцию лобных долей и сенсомоторной коры указывают данные функциональной нейровизуализации — SPECT и ПЭТ, которые выявляют соответственно гипоперфузию или гипометаболизм в лобных долях, в меньшей степени — в височных долях и базальных ганглиях.

Нарушение корково-стволовых связей может иметь существенное значение в патогенезе гиперэкплексии. По мнению J.Matsumoto и M.Hallett (1984), гиперэкплексия может быть результатом комбинации ретикулярного и коркового типов рефлекторной миоклонии.

В некоторых случаях усиление стартл-рефлекса проявляется лишь в зрелом возрасте в отсутствие семейного анамнеза или признаков какого-либо иного заболевания (идиопатическая гиперэкплексия). У большинства таких больных выявляются психоэмоциональные расстройства, что первоначально послужило основанием для предположения о психогенном характере заболевания. Но электрофизиологическое исследование выявляет картину, характерную для усиленного СР. Возможно, что подобные случаи являются спорадическим проявлением малой формы наследственной гиперэкплексии, но до обнаружения биохимических или генетических маркеров заболевания, этот вопрос трудноразрешим. Неясным остается и соотношение малой формы наследственной гиперэкплексии и физиологической гиперэкплексии.

Диагностика первичной гиперэкплексии основывается на комплексе клинических и электрофизиологических данных и возможна в отсутствие признаков другого заболевания, вызывающего гиперэкплексию. В ряде случаев бывает трудным дифференциальный диагноз с синдромом ригидного человека, при котором также иногда повышен СР. В отличие от синдрома ригидного человека, при гиперэкплексии отсутствует туловищная ригидность, а при ЭМГ — постоянная активность двигательных единиц в покое.

Лечение первичной гиперэкплексии.

Препаратом выбора является клоназепам. В дозе 1—4 мг/сут (у детей — 0,1 мг/кг/сут) клоназепам ослабляет СР, уменьшает напряжение мышц и частоту падений. Походка становится более уверенной, больной перестает придерживаться рукой за стену. Но даже при высокой эффективности клоназепама обычно сохраняется рефлекторная ретракция головы. Другие бензодиазепины (например, диазепам и хлордиазепоксид) менее эффективны.

При неэффективности клоназепама применяют препараты вальпроевой кислоты и вигабатрина, а также пирацетам и 5-гидрокситриптофан. Барбитураты и некоторые другие средства, усиливающие ГАМКергическую передачу, способны уменьшить проявления заболевания, но их эффективность в лучшем случае оказывается умеренной.

При адекватной коррекции гиперэкплексии больные могут вести практически нормальный образ жизни. Важное значение имеет медико-генетическое консультирование.

- Читать далее "Вторичная гиперэкплексия. Причины вторичной гиперэкплексии."