Основным преимуществом АДАР является прямое влияние на ДА-рецепторы «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, которое не связано с превращением лекарственных препаратов в ДА. Типы ДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптической мембранах и разной чувствительностью (аффинитетом) к эндогенному ДА, ДА, синтезированному из леводопы, и АДАР. Рецепторы подтипа D2 локализуются на холинергических и ГАМКергических нейронах стриатума и дофаминергических нейронах черной субстанции.

Рецепторы D локализуются на стриарных нейронах, дающих проекции на ретикулярную часть черной субстанции. Функциональное различие D1 и D2-рецепторов подтверждается тем, что применение селективных агонистов и антагонистов этих рецепторов приводит к разным фармакологическим и физиологическим, в том числе моторным и поведенческим эффектам, при этом противопаркинсони-ческий эффект преимущественно связан со стимуляцией D2-рецепторов.

Первоначально АДАР использовали главным образом на поздней стадии БП: их добавление к леводопе позволяло уменьшить дозу последней и, благодаря этому, а также возможно благодаря их влиянию на кругооборот ДА, корригировать ряд побочных эффектов, уменьшать проявления клинического патоморфоза заболевания, связанного с длительным приемом препаратов леводопы (моторные флуктуации и дискинезии). Позднее агонисты ДА-рецепторов стали применять как монотерапию на начальных стадиях паркинсонизма.

Бромокриптин (парлодел) представляет собой полусинтетическое производное алкалоида спорыньи — эргокриптина и является эффективным агонистом D2-peцепторов и умеренным антагонистом Dj-рецепторов. Быстро всасывается в кишечнике. Время полужизни в плазме составляет 7 часов, что в 4 раза продолжительнее времени полужизни чистой леводопы и в 2 раза — леводопы в сочетании с карбидопой. Индивидуальную дозу рекомендуют подбирать постепенно, начиная с 1/2 таблетки (1,25 мг) в день. Каждую неделю дозу увеличивают на 1/2 таблетки. Средняя суточная доза — 15—25 мг (в 2—3 приема).

Для монотерапии бромокриптином на начальной стадии предлагали малые дозы (менее 10 мг/день), средние (10—30 мг/день) и высокие (40 мг/день и выше). Малые дозы оказывали эффект, сопоставимый с эффектом препаратов леводопа/карбидопа только в течение 6 мес. Более пролонгированный сопоставимый эффект давали средние и высокие дозы (от 40 до 55 мг/день). D.B.Calne et al. (1984) считают, что адекватная доза бромокриптина зависит от тяжести заболевания, и высказывают сомнения в эффективности малых доз при любой степени тяжести. J.O.Rinne (1985) полагает, что малые и средние дозы могут быть эффективны только в виде дополнения к леводопе.

Комбинация с леводопой обычно оказывается более эффективной, чем монотерапия бромокриптином. Стабильный эффект прослеживается в течение 5 лет, причем моторные флуктуации и дискинезии наблюдаются реже, чем при монотерапии леводопой. Дополнение к леводопе бромокриптина в дозе 15—45 мг/сут приводит к существенному ослаблению симптомов паркинсонизма и позволяет у большинства больных снизить дозу леводопы на 10%. Хотя с течением времени эффективность бромокриптина, как правило, снижается, стабильное улучшение при сочетании леводопы и бромокриптина во многих случаях наблюдается в течение 2 лет и более.

M.M.Hoehn, R.Elton (1985) считают, что минимальная доза бромокриптина, которая при добавлении к леводопе улучшает двигательную активность, - 20 мг/день. При этом у 2/3 больных со 2-й и 3-й степенью тяжести по Хен и Яру наступает улучшение более, чем на 30%, такое улучшение у больных с 4-й степенью тяжести отмечено в 1/3 случаев. У больных уменьшается выраженность моторных флуктуации, увеличивается продолжительность периода «включения».

Анализ многочисленных работ показывает, что добавление к леводопе бромокриптина на поздней стадии БП: 1) вызывает увеличение фармакотерапевтического эффекта; 2) позволяет несколько снизить дозу леводопы, но не дает возможности полностью отказаться от ее приема; 3) уменьшает проявления моторных флуктуации и дискинезий; 4) не останавливает прогрессирования заболевания.

При приеме бромокриптина возможны те же побочные эффекты, что и при применении других дофаминергических средств — головокружение, дурнота, тошнота и рвота, ортостатическая гипотензия, чувство усталости, сонливость или бессонница, головная боль, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, ночные кошмары, дискинезий. Среди дискинезий наиболее часто отмечаются хореические гиперкинезы, дистония и миоклония «пика дозы». Бромокриптин по сравнению с леводопой чаще вызывал психические побочные эффекты (они обычно и служили причиной отмены бромокриптина), но реже — дискинезию. Реже встречаются признаки «эрготизма» — жгучие парестезии, эритромелалгия, «мраморная» окраска кожи ног, обострение стенокардии, язва желудка. Как и другие производные спорыньи, бромокриптин может также вызывать легочный и забрюшинный фиброз.

Обычно побочные эффекты уменьшаются или проходят при снижении дозы или отмене препарата. Побочные эффекты при добавлении бромокриптина к леводопе наблюдаются у 36% больных. У 15% больных побочные эффекты служат причиной отмены бромокриптина. Частота побочных эффектов возрастает с увеличением дозы бромокриптина. Побочные эффекты при сочетании малых доз бромокриптина с леводопой/карбидопой по данным некоторых авторов крайне редки даже при длительном лечении в течение 4—8 лет.

Перголид (пермакс) тоже представляет собой полусинтетическое производное эрголина. Но, в отличие от бромокриптина, он обладает свойствами не только агониста D2-рецепторов, но и агониста D1-рецепторов. Средняя терапевтическая доза составляет 1—5 мг/сут. Пик концентрации в плазме наблюдается в течение 1—3 часов после однократного приема препарата. Продолжительность его действия превышает продолжительность действия бромокриптина в 3 раза, достигая 15—42 ч. Более высокая продолжительность действия создает условия для более физиологической стимуляции дофаминовых рецепторов. Применение перголида у больных с ранней стадией БП приводит к существенному улучшению почти у половины больных, причем спустя 3 года улучшение сохранялось менее чем у трети больных.

Двойное слепое исследование, сравнивавшее эффективность перголида и бромокриптина, продемонстрировало примерно одинаковую эффективность обоих препаратов у больных на ранней стадии заболевания, но более высокую его эффективность в комбинации с леводопой, причем у половины больных первоначальное улучшение сохранялось более чем 3 года. Применение перголида в комбинации с леводопой позволило снизить дозу леводопы почти на 30%. Недавнее исследование показало, что перголид более эффективен, чем бромокриптин, и у больных на ранней стадии БП (Langtry H.D., Clissold S.P., 1990). Важной особенностью перголида является его положительное действие не только на дискинезий, вызванные леводопой, но и на спонтанные дистонии у больных БП, прежде всего дистонию стопы. Важно подчеркнуть, что реакция на АДАР у отдельных больных имеет индивидуальный характер: некоторые больные получают дополнительный эффект при переходе с бромокриптина на перголид, но некоторые — при обратном переходе. Основные побочные эффекты при приеме перголида: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, головокружение, ортостатическая гипотензия, ринит, астения, галлюцинации, нарушения сна, вазоспазм, эритромелалгия, забрюшинный и легочный фиброз.

- Читать далее "Эффективность бромокриптина. Каберголин при болезни Паркинсона."