Обзор иммунной системы - с точки зрения нормальной гистологии

Обзор иммунной системы - с точки зрения нормальной гистологии

а) Определения:

1. Концептуально выделяют врожденный и приобретенный иммунитет

2. Врожденный иммунитет:
• Быстрая и стандартная реакция
• Физический, химический и биологический барьеры
• Сопротивляемость организма не связана с взаимодействием с антигеном:
- Распознает чужеродные углеводы на поверхности микроорганизмов
• Осуществляется специализированными клетками:
- Макрофаги/моноциты, нейтрофильные гранулоциты, дендритные клетки, естественные киллеры, тучные клетки, эозинофилы, базофилы
• Основные механизмы:
- Фагоцитоз
- Выделение медиаторов воспаления
- Активация белков системы комплемента
- Синтез белков острой фазы воспаления, цитокинов и хемокинов
• Имеется у всех людей
• Не изменяется и не подвергается адаптации после контакта с антигеном; неспецифичен

3. Приобретенный (адаптивный) иммунитет:
• Развивается после контакта с чужеродными антигенами
• Зависит от активации специализированных клеток и растворимых молекул, выделяемых лимфоцитами:
- NK/T-лимфоциты, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, антиген-представляющие клетки
- К растворимым относятся антитела, цитокины и хемокины
- Характеризуется разнонаправленностью, памятью и специфичностью
• Включает в себя 2 основных компонента:
- Клеточно-опосредованный иммунитет (например, цитотоксические Т-лимфоциты)
- Антитело-опосредованный (продуцирующие антитела В-лимфоциты)
• Основное свойство — специфичность и разнонаправленность распознавания антигенов

Компоненты врожденного иммунитета

а) Дендритные клетки:
- Захватывают и представляют антигены лимфоцитам:
• Антигены представляются связанными с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ)
- Играют роль связующего звена между врожденным и приобретенным иммунитетом
- Развиваются в костном мозге и мигрируют в периферические ткани, где и остаются (кожа, печень, кишечник):
• После активации мигрируют в регионарные лимфатические узлы

б) Нейтрофильные гранулоциты:
- Наиболее многочисленная разновидность лейкоцитов в крови
- На их долю приходится 40-60% циркулирующих лейкоцитов
- Активируются продуктами бактерий, белками системы комплемента (например, С5а), иммунными комплексами, хемокинами и цитокинами
- Участвуют в фагоцитозе
- Содержат первичные, вторичные и третичные гранулы

в) Макрофаги:
- Происходят из моноцитов крови
- На долю моноцитов приходится 3-8% циркулирующих лейкоцитов
- В тканях моноциты превращаются в макрофаги и миелоидные дендритные клетки
- Захватывают патогены и клеточный детрит; осуществляют фагоцитоз:
• Обрабатывают и представляют антигены через молекулы ГКГ лимфоцитам

г) Естественные киллеры:

1. Развиваются в костном мозге из общих клеток-предшественниц

2. На их долю приходится 5-20% циркулирующих лейкоцитов

3. Важный элемент неспецифической иммунной защиты:
• Распознают и лизируют клетки, инфицированные вирусами, бактерии, простейших и опухолевые клетки:
- Лизис опосредован перфоринами и гранзимами
- Клетки, инфицированные вирусами, и опухолевые клетки восприимчивы к воздействию естественных киллеров из-за низкой экспрессии белков I класса ГКГ
• Стимулируют миграцию нейтрофилов и макрофагов
• Активируют дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты
• Выделяют провоспалительные цитокины

д) Тучные клетки:

- Развиваются в костном мозге из гемопоэтических клеток-предшественниц:
• Мигрируют в периферические ткани, где происходит их дифференцировка и созревание
• Расположены по ходу кровеносных сосудов, нервов и под эпителиальной поверхностью в коже и слизистых оболочках
• Очень много в участках, контактирующих с окружающей средой
• В циркулирующей крови обычно отсутствуют

- Играют основную роль в очагах острого воспаления:
• Реакции гиперчувствительности I типа

- После активации выделяют уже имеющиеся и вновь синтезированные медиаторы:
• Синтезированные заранее медиаторы: вазоактивные амины, протеазы, гепарин, ИЛ-4, ФНО-α и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)
• Вновь синтезируемые медиаторы: фактор активации тромбоцитов, производные арахидоновой кислоты, цитокины
• Эффекты выделения медиаторов: миграция клеток воспаления, повышение проницаемости кровеносных сосудов, выделение слизи, усиление моторики желудочно-кишечного тракта, сужение бронхов

е) Базофильные гранулоциты:
- Развиваются в костном мозге из гемопоэтических клеток-предшественниц
- На их долю приходится <1% циркулирующих лейкоцитов
- В гранулах в цитоплазме содержатся такие же медиаторы, что и в тучных клетках
- Участвуют в реакциях гиперчувствительности немедленного типа

ж) Эозинофильные гранулоциты:
- Развиваются в костном мозге из гемопоэтических клеток-предшественниц
- На их долю приходится <5% циркулирующих лейкоцитов
- В более значительном количестве сконцентрированы в участках, покрытых слизистыми оболочками; также повышена доля у лиц с аллергией и/или бронхиальной астмой
- Важны в борьбе организма с инфекциями
- Выраженное противопаразитарное действие:
• Прикрепляются к паразитам и патогенам, покрытым IgE или IgA
• После связывания с иммуноглобулинами и активации выделяют содержимое гранул
- Важные компоненты аллергических реакций и бронхиальной астмы
- Синтезируют и запасают в цитоплазме гранулы с различными протеолитическими ферментами
- Миграцию провоцируют молекулы адгезии и хемокины

з) Система комплемента. 3 формы активации системы комплемента: классическая, альтернативная и через маннозосвязывающий лектин:
• Классическая активация: стимулируется реакциями антиген-антитело
• Альтернативная активация: стимулируется полисахаридами дрожжей и грамотрицательных бактерий
• Активация через маннозосвязывающий лектин: Стимуляция маннозосодержащими белками и углеводами, расположенными на поверхности микроорганизмов (вирусов и дрожжевых форм)
• Состоит примерно из 20 гликопротеинов плазмы
• При активации гликопротеины приобретают протеолитическую активность и активируют последующие компоненты в виде каскада
• Медиаторы:
- Повышают проницаемость кровеносных сосудов
- Способствуют развитию воспалительной реакции
• В конечном итоге формируется мембраноатакующий комплекс:
- Способствует осмотическому лизису и удалению клетки-мишени/инфекционного агента
• Другие противоинфекционные функции:
- Осмотическое действие С3b
- Выделение растворимых С3а и С5а (анафилотоксины)
- Воспалительный инфильтрат, индуцированный С5а

и) Главный комплекс гистосовместимости:

1. Гены HLA находятся в генетическом комплексе, называемом ГКГ

2. Белки ГКГ I класса:
• Гликопротеины, расположенные на поверхностях практически всех ядросодержащих клеток
• Локусы HLA-A, HLA-B, HLA-С кодируют многочисленные различные белки, которые образуют группу белков ГКГ I класса

3. Белки ГКГ II класса:
• Высокополиморфные гликопротеины, расположенные на поверхности некоторых клеток: макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки селезенки и клетки Лангерганса в коже
• Локусы HLA-D кодируют белки ГКГ II класса (DP, DQ, DR)
• Состоят из 2 полипептидов, которые кодируются локусом ГКГ:
- Гипервариабельный участок (обеспечивает полиморфизм) и постоянный участок (сайт связывания с CD4+ Т-лимфоцитами)

4. Связь антигена с белками ГКГ обеспечивает распознавание антигена Т-лимфоцитами:
• CD8-позитивные цитотоксические Т-лимфоциты распознают антиген, образовавший комплекс с белком класса I ГКГ
• CD4-позитивные Т-хелперы распознают антиген, образовавший комплекс с белком класса II ГКГ

Компоненты приобретенного иммунитета

а) В-лимфоциты:
- Лимфоидные клетки-предшественницы развиваются в костном мозге из полипотентных стволовых клеток и превращаются в В-лимфоциты
- В-лимфоциты созревают в костном мозге:
• Про-В-лимфоцит → пре-В-лимфоцит I → пре-В-лимфоцит II → незрелый В-лимфоцит зрелый В-лимфоцит → плазмоцит и клетка памяти
- Зрелые В-лимфоциты мигрируют во вторичные лимфоидные органы (лимфатические узлы и селезенку)
- Иммуноглобулины (Ig):
• Иммуноглобулины состоят из 2 тяжелых цепей (α, γ, δ, ε, μ) и 2 легких цепей (κ, λ)
• Мембранные иммуноглобулины (IgM, IgD) распознают антигены
• Во время дифференцировки изменения в постоянной части тяжелой цепи обусловливают переключение классов (например, IgD или IgM -» IgG, IgE или IgA)

б) Т-лимфоциты:

- Лимфоидные клетки-предшественницы развиваются в костном мозге из полипотентных стволовых клеток и превращаются в Т-лимфоциты

- Дифференцировка, созревание и селекция Т-лимфоцитов происходят в вилочковой железе:
• Во время созревания появляется экспрессия функционального рецептора и корецепторов Т-лимфоцитов CD4 и/или CD8
• Позитивная селекция: происходит отбор Т-лимфоцитов, способных взаимодействовать с ГКГ I или II; позитивно отобранные Т-лимфоциты мигрируют из коркового вещества вилочковой железы в мозговое; Т-лимфоциты, которые не взаимодействуют с ГКГ I или II, подвергаются апоптозу
• Отрицательная селекция: Т-лимфоциты, которые сохранились при позитивной селекции, но слишком сильно взаимодействуют с «собственными» пептидами, удаляются путем апоптоза; это обеспечивает самосохранение организма

- Т-лимфоциты распознают обработанные антигены, представляемые молекулами ГКГ на поверхности антиген-представляющей клетки

- Рецепторы Т-лимфоцитов:
• Состоят из 2 пептидных цепей суперсемейства иммуноглобулинов:
Вариабельный и постоянный участки
• Подвергаются рекомбинации аналогично иммуноглобулинам
• Формируются α- и β-цепями в 95 % циркулирующих Т-лимфоцитов (αβ-Т-лимфоциты)
• В 5% циркулирующих Т-лимфоцитов формируются γ- и δ-цепями (γδ-Т-лимфоциты)

- CD4 Т-лимфоциты:
• Распознают антигены, представленные молекулами II класса ГКГ
• Отвечаютза взаимодействие других клеток, участвующих в иммунном ответе:
Активация В-лимфоцитов, макрофагов и CD8 Т-лимфоцитов
• Т-хелперы:
Выделяют подгруппы в зависимости от цитокинов, продуцируемых во время активации, и в зависимости от выполняемой функции
Т1-лимфоциты: продуцируют ИФН-у и ИЛ-2; участвуют в активации фагоцитов и продукции опсонизирующих антител
Т2-лимфоциты: продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13; участвуют в активации В-лимфоцитов, дифференцировке В-лимфоцитов, продукции антител и активации эозинофильных гранулоцитов
Т17-лимфоциты: продуцируют ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-26, КСФ-М, КСФ-ГМ; участвуют в экспансии миелоидных линий, продукции хемокинов и воспалительных цитокинов

• CD8+ Т-лимфоциты (цитотоксические):
Распознают антигены, представленные молекулами I класса ГКГ
Распознают клетки, инфицированные вирусами, а также опухолевые клетки
Индуцируют апоптоз в клетках-мишенях за счет перфоринов, гранзимов и экспрессии рецептора FasL (CD95)

• Регуляторные Т-лимфоциты:
Участвуют в регуляции и аутотолерантности иммунной системы
Продуцируют иммуносупрессивные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, TGF-β)
Экспрессируют CD25

в) Лимфоидная ткань:
- «Наивные» (не стимулированные антигеном) В-лимфоциты и Т-лимфоциты в лимфатических узлах, селезенке, миндалинах и лимфоидной ткани слизистых оболочек
- Создают микросреду для «наивных» В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, обеспечивая условия для встречи со специфическим антигеном
- Содержат антиген-представляющие клетки, продуцирующие цитокины, необходимые для функционирования В- и Т-лимфоцитов
- Попадают в ткани через лимфатические и кровеносные сосуды

Клиническое значение

а) ГКГ и трансплантация:

1. Для успешной трансплантации необходимо, чтобы донор и реципиент были совместимы по классу белков ГКГ

2. Белки класса II гистосовместимости играют основную роль

3. Выраженность и скорость отторжения зависят от степени различия классов белков ГКГ между донором и реципиентом:
• Гиперострое отторжение трансплантата: развивается в течение нескольких минут после пересадки из-за большого количества уже имеющихся антител (например, анти-АВ0)
• Острое отторжение трансплантата: развивается в течение 11-14 дней после пересадки; выраженное снижение гемоциркуляции и нарастание инфильтрации мо-нонуклеарами с развитием в конечном итоге некроза; опосредуется Т-лимфоцитами
• Хроническое отторжение трансплантата: развивается в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после пересадки; считается, что это обусловлено несовместимостью второстепенных антигенов гистосовместимости и побочными эффектами иммуносупрессоров; приводит к атеросклеротическому поражению кровеносных сосудов
• При аллотрансплантации необходима определенная степень иммуносупрессии

4. Реакция «трансплантат против хозяина»:
• Пролиферация Т-лимфоцитов трансплантата у пациента с иммунодефицитом после облучения
• Т-лимфоциты трансплантата отторгают клетки с несовместимыми классами белков ГКГ
• Возможно развитие у пациентов, совместимых по белкам I и II классов ГКГ, вследствие различий в совместимости по второстепенным антигенам
• Приводит к выраженному нарушению функции органа:
- Характерные симптомы: макулопапулезная сыпь, диарея, гепатоспленомегалия, желтуха
- Реакцию можно подавить путем обработки аллотрансплантата антитимоцитарным глобулином или моноклональными антителами для устранения зрелых Т-лимфоцитов в аллотрансплантате

5. ГКГ и аутоиммунные заболевания:
• Многие аутоиммунные заболевания развиваются у лиц с экспрессией определенных генов ГКГ (HLA ассоциации)
• Ассоциации обладают сильной отрицательной, но слабой позитивной прогностической значимостью (наличие определенного типа/подтипа ГКГ не прогнозирует заболевание, но его отсутствие позволяет исключить заболевание)

Лимфоидные органы

а) Лимфатический узел:
- Небольшой орган иммунной системы, имеет овальнук форму
- Присутствуют в разных анатомических областях
- Связаны между собой лимфатическими сосудами, которые впадают в левую подключичную вену через грудной проток

б) Селезенка:
- Расположена в верхнем левом квадранте брюшной полости
- Самый крупный вторичный иммунный орган
- Выполняет функции механической фильтрации старых, поврежденных или дефектных эритроцитов, сохранения моноцитов, активного иммунного ответа по механизмам врожденного и приобретенного иммунитета
- Запускает иммунные реакции на антигены, присутствующие в крови

Костный мозг

а) Кроветворение:
- Содержит стволовые клетки системы кроветворения, которые дают начало 3 типам клеток крови:
• Эритроциты
• Лейкоциты (лимфоциты и гранулоциты)
• Мегакариоциты/тромбоциты