В последние годы большое внимание уделяется изучению генетических механизмов широко распространенных болезней, вносящих основной вклад в структуру заболеваемости и смертности человека. Доказана существенная роль генетических факторов в возникновении атеросклероза, эссенциальной гипертензии, сахарного диабета, бронхиальной астмы, различных форм рака, многих врожденных пороков развития и др. Большинство заболеваний этой группы имеют мультифакториальную природу, т.е., их клинические проявления возникают только в результате совместного действия некоторого числа генетических и средовых факторов. Такие болезни принято называть болезнями с наследственной предрасположенностью (БНП). Эта патология в настоящее время приобретает все большее значение для медико-генетического консультирования и практического здравоохранения, так как в среднем около 10% населения страдает болезнями с наследственной предрасположенностью, а их доля среди общего числа случаев наследственной патологии человека достигает 90%.

В большинстве случаев наследственная предрасположенность формируется специфической комбинацией аллелей нескольких генов, вносящих вклад в развитие или модификацию клинических проявлений болезни. Участие нескольких генов в генетическом контроле может иметь форму их аддитивного действия, либо один из генов окажется главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние.

Предположение о полигенном характере наследования заболевания формируется на основании данных, полученных эмпирическим путем при использовании классических методов медицинской генетики (клинико-генеалогического, близнецового, популяционно-статистического) и основывается на различиях в средних значениях изучаемого количественного признака у носителей различных генотипов. Наибольшая вероятность реализации такой модели наследования имеет место в следующих случаях:

1) если конкордантность монозиготных близнецов в четверо выше, чем конкордантность дизиготных близнецов;
2) если доля пораженных сибсов, рожденных в браках, где один из супругов поражен, в 2,5 раза выше, чем в браках здоровых лиц;

3) если наблюдаются различия в частоте пораженных среди мужчин и женщин, то в родословной пробандов реже поражаемого пола наблюдается увеличение количества пораженных родственников (это связано с тем, что проявление признака возможно при наличии меньшей генетической подверженности к заболеванию);
4) если в популяциях с высоким уровнем инбридинга распределение подверженности заболеванию имеет более значительную дисперсию.

В последние годы, в результате интенсивного развития молекулярно-генетических методов удается идентифицировать гены, мутации в которых вносят существенный вклад в предрасположенность к развитию различных мультифакториальных болезней. Показано, что при ряде БНП вклад одного из генов полигенной системы в реализацию заболевания настолько велик, что можно говорить об эффекте «главного гена», который наиболее важен для формирования наследственной предрасположенности.

Однако, учитывая мультифакториальную природу этой группы заболеваний, считается, что наличие этого гена необходимо, но не достаточно для развития заболевания.

Предположение о наличии главного гена может быть высказано только в том случае, если у больных индивидов обнаружены мутации в этом гене, не встречающиеся у здоровых людей. В большинстве случаев продукт главного гена играет ключевую роль в патогенетических механизмах формирования патологических симптомов заболевания. В качестве примера можно привести значительный вклад двух генов BRCAI и BRCA2 в предрасположенность к семейным формам рака молочной железы. Существование «эффекта главного гена» позволяет использовать классический параметрический подход для анализа сцепления выбранных генов-кандидатов при картировании генов предрасположенности к заболеваниям. С помощью модели главного гена в группе мультифакториальных заболеваний удалось выделить формы, имеющие моногенное наследование. Так, в обширной группе гиперлипидемий, приводящих к ишемической болезни сердца (ИВС), была выделена семейная гипехолестеролемия, обусловленная мутацией в гене рецептора липопротеинов низкой плотности, в группе эссенциальной гипертензии идентифицировано 4 моиогенных варианта, а при инсулинонезависимом сахарном диабете обнаружено 6 генетических вариантов взрослой формы заболевания у молодых (MODY - 1-6 типов). Клинико-генетические характеристики моногенных форм этих групп широко распространенньгх заболеваний представлены в таблице.

Идентификация генов, вносящих вклад в генетическую предрасположенность к БНП, достаточно сложная задача. Основные причины этого следующие: 1) отсутствие менделевского типа наследования у большинства заболеваний этой группы; 2) наличие у них выраженной генетической гетерогенности (каждая клиническая форма представляет собой группу наследственных дефектов с одинаковым проявлением); 3) недостаточная изученность патогенетических механизмов.

В настоящее время для идентификации генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям используют три основных метода: 1) анализ ассоциации заболевания с полиморфными маркерами; 2) анализ сцепления заболевания с полиморфными маркерными генами; 3) экспериментальное скрещивание животных.

- Читать далее "Болезни с наследственной предрасположенностью. Маркеры наследственно предрасположенных болезней."